Допълнителната система: преглед. Допълнение, състав, основни свойства

Може да се извърши по класическия и алтернативния път.

Кога класически начинсе образуват специфични (IgG или IgM) и имунни комплекси. Процесът на активиране започва с ранните компоненти на комплемента: С1, след това компонентите С4, С2 и С3 участват в процеса.

Образуването се осъществява чрез агрегиране на имуноглобулинови молекули или чрез свързване на имуноглобулини с антиген.

Най -важното условие в процеса на активиране е конфигурацията на имуноглобулина. CH2 домейнът на Fc фрагмента на молекулата на имуноглобулина участва директно в активирането на комплементната система. В същото време, в молекулата IgM, Н веригите са разположени на оптимално разстояние една от друга поради собствената си конфигурация на молекулата, а в реакциите на активиране с имуноглобулин G такова подреждане се случва с честота около 1 на 800 , в резултат на което способността на имуноглобулин G да свързва протеини на комплемента е значително по -ниска ...

На молекулярно ниво етапите на активиране на комплементната система са както следва:
1. В присъствието на Са йони, C1r2 -Ca2 + -C1s2 тетрамер се образува от протеин С1, който се свързва с една молекула С1q. Този комплекс има протеазна активност, а неговите субстрати са С2 и С4. Инхибитор на този ензим (C1-Inh) присъства в плазмата.
2. Процесът включва С4, който се разпада на два фрагмента - С4а и С4b, който придобива свойствата на естераза, способна да активира С2. C4b в присъствието на магнезиеви йони разделя C2 на C2a и C2b. В този случай C2a е свързан с C4b и се образува едно от ключовите вещества в процеса на активиране на комплемента - конвертаза на третия компонент на комплемента.
3. Образуваната C3 конвертаза (C4b2a) разцепва C3 в C3a. В този случай C3b е ключов фрагмент както за класическите, така и за алтернативните пътища на активиране, в този момент и двата пътя на активиране се сближават и след това процесът протича по същия начин и в двата случая. Регулаторът на активирането на C3 комплемента е фактор I (C3b-инактиватор). Той разцепва C3b на неактивни фрагменти - C3c и C3d и предотвратява прекомерното активиране на C3.
4. Активен C3b - фрагментът се свързва с комплекса от C4b и 2a и се образува конвертаза на 5 -ия компонент на комплемента. От този момент започва формирането на крайната структура - мембранно атакуващия комплекс (MAC), обозначен като C5b6789. Той инициира появата на пори в липидния протеин на клетъчната мембрана, в резултат на образуването на който е възможен клетъчен лизис.

Правилната система участва активно в първите реакции на алтернативния път на активиране. Състои се от протеини, наречени фактори D и B. Фактор D се намира в кръвния серум като активен ензим, чийто субстрат е фактор В.

Този протеин се разцепва под въздействието на фактор D, в резултат на което се образува активен фрагмент - фактор Bb, който в комплекс с C3b образува конвертаза на третия комплементен компонент от алтернативния път на активиране. Тя се различава леко от класическия начин на преобразуване.

CZBL, стабилизиран от протеина пропердин, активира C3 с образуването на C5-конвертаза и след това започва сглобяването на мембранния атакуващ комплекс (MAC).

Разликите между класическия път на активиране на системата на комплемента от алтернативната, на първо място, са следните:

• За да се активира системата на комплемента по класическия път, е необходимо да се образуват специфични имуноглобулини (IgG или IgM) и имунни комплекси, което отнема определено време;
• Класическият начин за активиране на системата на комплемента започва с първите, така наречени ранни компоненти на комплемента: C1, който се състои от три подкомпонента (Clq, CIr, Cls), а след това C4, C2 и C3.

За да активира системата на комплемента от имунния комплекс, тя трябва да съдържа най -малко две молекули IgG; за IgM е достатъчна една молекула. В този случай най -голяма активност имат IgM, IgG и трите му подтипа: IgG1, IgG2, IgG3. Системата на комплемента се активира, когато Clq се свързва със специфичен сайт (регион) във Fc областта на имуноглобулини. За IgG това е CH2 домейнът, а за IgM това е CH4 домейнът, който е включен във Fc фрагмента на имуноглобулините.

Както бе споменато, системата на комплемента се активира каскадно. Това означава, че когато предишният компонент на комплемента е активиран, той се разбива. Един от компонентите остава на повърхността на клетката, която участва в образуването на имунния комплекс, докато вторият компонент е разтворим и „напуска“ в течната фаза, тоест в кръвния серум. Компонентът, който остава върху имунния комплекс, придобива свойството на ензим и способността да действа върху последващите компоненти на комплемента, като ги активира.

И така, активирането на комплемента по класическия път (виж схема 1) започва с първия подкомпонент на комплемента (Clq), който е фиксиран към Fc-фрагментите на имуноглобулини. В този случай в молекулата Clq настъпват конформационни промени, което прави възможно фиксирането на С1r към нея, което от своя страна придобива способността да фиксира и активира Сls. В резултат на това от съставните части на С1 се образува активен комплекс, който придобива способността да активира С4.

Образуването на активен С1 се предотвратява от С1 инхибитора. Неговата роля е много важна за контролиране на дейността, с която комплемента се активира по класическия начин. При вроден дефицит (количество или функция) на С1 инхибитора се развива заболяване, което се нарича ангиоедем .

Класическият път на активиране на комплемента

Образуването на активиран С1 води до активиране на С4, който се разделя на два фрагмента - С4а, който преминава в разтворено състояние, и С4b, който остава на повърхността на клетъчната мембрана, която е част от имунния комплекс, и придобива свойствата на ензим естераза, способен да активира С2. Образуваният активиран C4b в присъствието на магнезиеви йони разцепва C2 на два фрагмента - C2a и C2b. В този случай C2a е свързан с C4b и се образува ново вещество с ензимни свойства - конвертаза на третия компонент на комплемента от класическия път на активиране.Получената C3 конвертаза (C4b2a) разцепва C3 в C3a и C3b. C3a преминава в разтворено състояние и C3b е ключов както за класическите, така и за алтернативните пътища на активиране на комплемента, тоест на това място и двата пътя на активиране на комплемента се сближават и след това процесът протича по единния начин. На този етап действа и инактиватор (C3b инактиватор), който също се нарича фактор I. Той предотвратява прекомерното активиране на С3 комплемента. В този случай C3b се разцепва на неактивни фрагменти - C3c и C3d.

Активираният C3b, чрез свързване към комплекса от C4b и 2a, се превръща в нов ензим - конвертаза на 5 -ия компонент на комплемента. От този момент започва сглобяването на крайните (крайни) компоненти на комплементарната система C5 - C9, които в крайна сметка се образуват в мембранен атакуващ комплекс (MAC). Под влияние на C5-конвертаза (C4b2a3b), C5 се разцепва на С5-малък фрагмент и С5b-по-голям фрагмент. C5a преминава в разтворено състояние, а C5b е първият компонент на мембранния атакуващ комплекс, който има рецептори за C6 и C7. Започвайки от С6, протеините в системата на комплемента не се разграждат допълнително. Полученият комплекс C5b67 придобива способността да се прикрепя към клетъчната мембрана -мишена. След това, C8 е прикрепен към активирания комплекс C5b67, прикрепен към мембраната и по принцип в този случай (т.е. дори при отсъствие на C9) вече е възможен лизис на клетъчната стена -мишена. Добавянето на С9 към комплекса C5b678 значително подобрява цитолизата на клетъчната стена на мишената. Полученият комплекс C5b6789 индуцира появата на цилиндрични пори с дължина около 15 mm и диаметър 8-12 mm в липидния протеин на клетъчната мембрана, което позволява на електролитите и водата да преминат през увредената мембрана в клетката и да предизвикат осмотичен лизис на клетка.

Допълнение -това е ензимна система, която включва около 20 протеина, които играят съществена роля в неспецифичната защита, възпалението и разрушаването (лизис) на мембраните на бактерии и различни чужди клетки. Системата на комплемента включва 9 компонента, обозначени с латинската буква C (C1, C2, C3 и т.н.), а първият от тях се състои от 3 подкомпонента - C1q, C1r и C1s. Системата на комплемента включва също регулаторни протеини (B, D, P) и специални инхибиторни компоненти, които регулират активирането на тази система и циркулират в кръвта. Последните включват инхибитор на C1-естераза (C1-In), C3b-инактиватор или фактор I и фактор H, които причиняват дисоциация на C3b в неактивни субединици. Повечето от комплементните компоненти се синтезират от хепатоцити и мононуклеарни фагоцити (макрофаги и моноцити). Всички компоненти на комплемента циркулират в кръвта в неактивно състояние.

В процеса на активиране на комплементната система отделните й компоненти се разбиват на големи (б) и малки (а) фрагменти, които оказват пряко влияние върху протичането на специфични и неспецифични защитни реакции. Единствените изключения от това правило са фрагментите C2a и C2b, които са сменили местата си (C2a - голям, C2b - малък фрагмент).

В образния израз на американския имунолог Хю Барбър реакцията антиген-антитяло е просто обявяване на война, активирането на комплементната система е мобилизирането на войници за битка. Те започват да стрелят, когато се появят активни фрагменти от комплемент и мембранен атакуващ комплекс (MAC).

Съществува класически и алтернативни начини за активиране на системата допълнение... Нека се спрем накратко на характеристиките на отделните компоненти на системата на комплемента, тъй като те се активират по двата пътя.

Класическият начин на активиране.

C1-компонент е Ca 2+ -зависимо съединение от 3 подкомпонента. Молекулата C1q има 6 валентности за свързване с имуноглобулини, след което C1r и C1s зозимите преминават в активно състояние, поради което се активират компонентите С2 и С4.

C2той се разцепва от активния подкомпонент C1s на 2 фрагмента - малък (C2b) и голям (C2a).

C4се разделя на малки (C4a) и големи (C4b) фрагменти, след което и двата фрагмента се прикрепят към комплекса Ar + Ab или към клетъчната мембрана, ако Ar е свързан с него. В резултат на тези реакции се образува C3-конвертаза (C4bC2a).

C3е компонентът, чрез който се осъществяват основните функции на системата на комплемента. Той се разцепва от С3 конвертаза на малки (C3a) и големи (C3b) фрагменти. C3b частично се утаява върху мембраната и се свързва с фагоцитите през нея. Друга част от C3b остава свързана с C2a и C4b, поради което се образува С5 конвертазата (C4bC2aC3b). Има инактиватори, които разграждат C3b на малки фрагменти C3c (свободни) и C3e (свързани с мембраната).

C5разцепен чрез С5-конвертаза на малки (С5а) и големи (С5Ь) фрагменти. Фрагменти С3а и С5а действат върху мастоцитите и предизвикват тяхната дегранулация. В допълнение, те стимулират функцията на гранулоцити и гладки мускули, допринасяйки за развитието на възпалителни процеси. Фрагментът C5b инициира сглобяването на мембранния атакуващ комплекс (MAC).

Алтернативен начин на активиране.

Фактор В -протеин с MW от 100 000 Da, който образува комплекс с C3b, независимо от това кой продукт от пътя е.

Факторде ензим с молекулно тегло около 25000 Da, действащ върху комплекса C3bB, което води до образуване на конвертаза (C3bBb).

Фактор П.- протеин, който стабилизира комплекса C3bB, който разцепва C3 на фрагменти C3a и C3b. Образуваният C3b взаимодейства с фактори B и D, в резултат на което концентрацията на C3b рязко се увеличава чрез механизма на обратната връзка. Тази реакция е ограничена от фактори I и H, които инактивират C3.

Компоненти C5, C6, C7, C8, C9са общи за класическите и алтернативните начини за активиране на системата на комплемента. В този случай компонентът C9по структура и свойства прилича на перфорин CTL и NK-лимфоцити.

Основните инициатори на класическия пътактивиране на комплементната система са имунни комплекси (Ag + Ab), стафилококи (протеин А), комплекси от С-реактивен протеин с лиганди, някои вируси и клетки, засегнати от вируса, цитоскелетни елементи на клетките и др. Класическият път започва с активирането на компонента C1, който включва неговите подкомпоненти в каскада (C1q, C1r, C1s), C4, C2, C3 и следващите до C9.

ПОПИпредставлява кухи протеинов цилиндър (височина 160 Å, вътрешният диаметър варира в зависимост от броя на вградените молекули С9), потопен поради хидрофобните компоненти на С9 във фосфолипидната част на мембраната на чужди клетки. Следователно MAC изпълнява функциите на изпълнител. Поради получените дупки в мембраната съдържанието на клетката изтича и тя умира. Смъртта на собствените клетки се предотвратява поради наличието на специфични за вида инхибитори на комплементарно активиране (C3b, C4b) и С8-свързващ протеин в мембраната.

Рецептори на комплементаоткрити на еритроцити, фагоцити, ендотелни клетки, мастоцити и В-лимфоцити. Всички те свързват продуктите на разцепване на С3 компонента на комплемента.

Системата на комплемента изпълнява следните функции:

1. Opsonic, т.е. стимулира фагоцитозата. Тези ефекти се осъществяват под влияние на C3b, C1q, Bb, C4b, C5b, C5b6, C5b67;

2. Хемотактично- поради C5a, C3e, C3a и др.;

3. Активиране на мастоцитите, в резултат на което се освобождава хистамин, разширява капилярите и причинява локално зачервяване по време на възпаление и алергични реакции; тази функция е свързана с фрагменти C5a, C3a, Ba, C4a;

4. Лизис на бактерии, чужди и стари клеткиот повърхността на която „ексфолира“ защитните протеини;

5. Разтварянеимунни комплекси, осъществявани от фрагменти C3b и C4b.

Участието на системата на комплемента в почистването на съдовото легло от единични бактериални клетки, които са влезли в кръвта, е свързано с активиране по алтернативен път. В резултат на имунния отговор Ab в кръвния серум се натрупва до тези бактерии. Взаимодействието на тези Ab с Ar на повърхността на бактериите създава условия за активиране на комплементната система по класическия път, в резултат на което настъпва бактериолиза (фиг. 9).

Хората с дефицит на C1-C4 компоненти на комплемента имат чести рецидиви на възпалителни заболявания и пиогенни инфекции. Дефицитът на фактор Р, който стабилизира мултимолекулния ензимен комплекс на С5-конвертазата на алтернативния път, е придружен от повишаване на чувствителността към гонококи и менингококи.

Спад в активността на системата на комплемента ( хипокомплементемия) може да бъде причинено от намаляване на производството на компоненти на комплемента или тяхното повишено потребление. Последното може да се дължи на появата на имунни комплекси, които свързват комплемента и заедно с него се улавят от фагоцитни клетки. По този начин съдовото легло се изчиства от излишния IC. Хипокомплементемията е доста често срещано явление, което се проявява при автоимунни процеси и други заболявания, което се отразява неблагоприятно върху състоянието на пациента.

Ще се спрем на други видове неспецифична резистентност, когато се запознаем с имунитета.

Разликите между класическия път на активиране на системата на комплемента (схема 1) от алтернативата са предимно следните:

1. За да се активира системата на комплемента по класическия път, е необходимо да се образуват специфични имуноглобулини (IgG или IgM) и имунни комплекси, което отнема определено време;
2. Класическият начин за активиране на системата на комплемента започва с първите, така наречените ранни компоненти на комплемента: C1, който се състои от три подкомпонента (Clq, Cl g, C Is), а след това C4, C2 и C3.

Класическият път на активиране на комплемента

За да се активира системата на комплемента от имунния комплекс, тя трябва да съдържа "поне две молекули IgG; за IgM е достатъчна една молекула. ​​Най -активни са IgM, IgG и трите му подтипа: IgG, IgG2, IgG3. Активирането на системата на комплемента възниква, когато Clq се свързва със специфичен сайт (регион) във Fc-фрагмента на имуноглобулини.За IgG това е СН2-домейнът, а за IgM това е СН4-домейнът, който е включен във Fc-фрагмента на имуноглобулини.
Както бе споменато, системата на комплемента се активира каскадно. Това означава, че когато предишният компонент на комплемента е активиран, той се разбива. Един от компонентите остава на повърхността на клетката, която участва в образуването на имунния комплекс, а вторият компонент е разтворим и "отива" в течната фаза, т.е. в кръвния серум. Компонентът, който остава върху имунния комплекс, придобива свойството на ензим и способността да действа върху последващите компоненти на комплемента, като ги активира.
И така, активирането на комплемента по класическия път (виж схема 1) започва с първия подкомпонент на комплемента (Clq), който е фиксиран към Fc-фрагментите на имуноглобулини. Освен това, в молекулата
Clq, възникват информационни промени, което прави възможно фиксирането на C1r към него, което от своя страна придобива способността да фиксира и активира Cls. В резултат на това от съставните части на С1 се образува активен комплекс, който придобива способността да активира С4.
Образуването на активен С1 се предотвратява от С1 инхибитора. Неговата роля е много важна за контролиране на дейността, с която комплемента се активира по класическия начин. С вроден дефицит (количество или функция) на Cl-инхибитора се развива заболяване, наречено ангиоедем (вж. Специален раздел).
Образуването на активиран С1 води до активиране на С4, който се разделя на два фрагмента - С4а, който преминава в разтворено състояние, и С4b, който остава на повърхността на клетъчната мембрана, която е част от имунния комплекс, и придобива свойствата на ензим естераза, способен да активира С2. Образуваният активиран C4b в присъствието на магнезиеви йони разделя C2 на два фрагмента - C2a и C2b. В този случай C2a е свързан с C4b и се образува ново вещество с ензимни свойства - конвертазата на третия комплементен компонент от класическия път на активиране. Образуваната C3 конвертаза (C4b2a) разцепва C3 в C3a и C3b. C3a преминава в разтворено състояние и C3b е ключов "както за класическите, така и за алтернативните пътища на активиране на комплемента, тоест в този момент и двата пътя на активиране на комплемента се сближават и след това процесът протича по единния начин. На този етап, инактиваторът също действа (C3b -инактиватор), който се нарича още фактор I. Той предотвратява прекомерното активиране на C3 комплемента, докато C3b се разделя на неактивни фрагменти - C3c и C3d.
Активираният C3b, чрез свързване към комплекса на C4b и 2a, се превръща в нов ензим - конвертаза на 5 -ия компонент на комплемента. От този момент започва сглобяването на крайните (крайни) компоненти на комплементарната система C5 - C9, които в крайна сметка се образуват в мембранен атакуващ комплекс (MAC). Под влияние на C5 -конвертаза (C4b2a3b), C5 се разцепва на C5a - малък фрагмент и C5b - по -голям. C5a преминава в разтворено състояние и C5b е първият компонент на мембранния атакуващ комплекс, който има рецептори за C6 и C7. Започвайки с C6, протеините в системата на комплемента не се разцепват допълнително.Образеният комплекс C5b67 придобива способността да се прикрепя към клетъчната мембрана -мишена.След това C8 се прикрепя към активирания комплекс C5b67, прикрепен към мембраната и по принцип в този случай (т.е. дори при липса на С9), началото на лизис на стената вече е възможно

целеви клетки. Добавянето на С9 към комплекса C5b678 значително подобрява цитолизата на клетъчната стена на мишената. Образуваният комплекс C5b6789 предизвиква появата на цилиндрични пори с дължина около 15 mm и диаметър 8-12 mm в липидния протеин на клетъчната мембрана, което позволява на електролитите и водата да преминават през увредената мембрана в клетката и да предизвикат осмотичен лизис на клетка.

Система за допълване

Мембранно-атакуващ комплекс, който причинява клетъчен лизис.

Система за допълване- комплекс от сложни протеини, които постоянно присъстват в кръвта. Това е каскадна система от протеолитични ензими, предназначена за хуморална защита на организма от действието на чужди агенти, участва в осъществяването на имунния отговор на организма. Той е важен компонент както на вродения, така и на придобития имунитет.

История на концепцията

В края на 19 век е установено, че кръвният серум съдържа определен „фактор“ с бактерицидни свойства. През 1896 г. млад белгийски учен Жул Борде, работещ в Института Пастьор в Париж, показа, че в серума има две различни вещества, чието комбинирано действие води до лизис на бактерии: термостабилен фактор и термолабилен фактор (който губи свойствата си при нагряване на серума). Оказа се, че термостабилният фактор може да действа само срещу определени микроорганизми, докато термолабилният фактор има неспецифична антибактериална активност. Термолабилният фактор е наречен по -късно допълнение... Терминът „допълнение“ е въведен от Пол Ерлих в края на 1890 -те години. Ерлих е автор на хуморалната теория за имунитета и въвежда много термини в имунологията, които по -късно стават общоприети. Според неговата теория, клетките, отговорни за имунния отговор, имат рецептори на повърхността си, които служат за разпознаване на антигени. Сега наричаме тези рецептори "антитела" (основата на променливия рецептор за лимфоцити е антитяло от клас IgD, прикрепено към мембраната, по -рядко IgM. Антителата от други класове, при липса на съответния антиген, не са прикрепени към клетките) . Рецепторите се свързват със специфичен антиген, както и с термолабилен антибактериален компонент на кръвния серум. Ерлих нарече термолабилния фактор „комплемент“, тъй като този кръвен компонент „допълва“ клетките на имунната система.

Ерлих вярва, че има много комплементи, всеки от които се свързва с неговия рецептор, точно както рецепторът се свързва със специфичен антиген. За разлика от това, Борде твърди, че има само един вид „добавяне“. В началото на 20 век спорът е уреден в полза на Борда; се оказа, че комплементът може да се активира с участието на специфични антитела или независимо, по неспецифичен начин.

Главна идея

Компоненти на системата за допълване

Комплементът е система от протеини, която включва около 20 взаимодействащи компонента: С1 (комплекс от три протеина), С2, С3, ..., С9, фактор В, фактор D и редица регулаторни протеини. Всички тези компоненти са разтворими протеини с mol. с тегло от 24 000 до 400 000, циркулиращи в кръвта и тъканната течност. Протеините на комплемента се синтезират главно в черния дроб и съставляват приблизително 5% от общата глобулинова фракция в кръвната плазма. Повечето са неактивни, докато не се задействат или от имунен отговор (включващ антитела), или от директно нахлул микроорганизъм (виж по -долу). Един от възможните резултати от активирането на комплемента е последователната комбинация от така наречените късни компоненти (С5, С6, С7, С8 и С9) в голям протеинов комплекс, който причинява клетъчен лизис (литичен или мембрано-атакуващ, комплекс) . Агрегирането на късни компоненти възниква в резултат на поредица от последователни протеолитични реакции на активиране, включващи ранни компоненти (С1, С2, С3, С4, фактор В и фактор D). Повечето от тези ранни компоненти са ензими, които последователно се активират чрез протеолиза. Когато някой от тези зоензими се разцепи по специфичен начин, той се превръща в активен протеолитичен ензим и разгражда следващия зоензим и т.н. Тъй като много от активираните компоненти се свързват плътно с мембраните, повечето от тези събития се случват на клетъчните повърхности. Централният компонент на тази протеолитична каскада е С3. Неговото активиране чрез разцепване е основната реакция на цялата верига за активиране на комплемента. C3 може да се активира по два основни начина - класически и алтернативен. И в двата случая С3 се разцепва от ензимен комплекс, наречен С3 конвертаза. Два различни пътя водят до образуването на различни С3-конвертази, но и двата се образуват в резултат на спонтанната комбинация от два компонента на комплемента, предварително активирани в протеолитичната каскадна верига. C3 конвертазата разцепва C3 на два фрагмента, по -големият от които (C3b) се свързва с клетъчната мембрана на мишената до С3 конвертазата; в резултат на това се образува още по -голям ензимен комплекс с променена специфичност - С5 -конвертаза. Тогава С5-конвертазата разцепва С5 и по този начин инициира спонтанното сглобяване на литичния комплекс от късни компоненти, от С5 до С9. Тъй като всеки активиран ензим разгражда много молекули на следващия зозим, каскадата на активиране на ранните компоненти действа като усилвател: всяка молекула, активирана в началото на цялата верига, води до образуването на много литични комплекси.

Основните етапи на активиране на системата на комплемента.

Класически и алтернативни начини за активиране на системата на комплемента.

Системата на комплемента работи като биохимична каскада от реакции. Комплементът се активира по три биохимични пътя: класически, алтернативен и лектинов. И трите пътя на активиране произвеждат различни варианти на С3 конвертаза (протеин, който разцепва С3). Класически начин(първо е открит, но е еволюционно нов) изисква антитела за активиране (специфичен имунен отговор, придобит имунитет), докато алтернативаи лектинпътищата могат да бъдат активирани от антигени без наличието на антитела (неспецифичен имунен отговор, вроден имунитет). Резултатът от активирането на комплемента и в трите случая е един и същ: C3-конвертазата хидролизира C3, създавайки C3a и C3b и причинявайки каскада от по-нататъшна хидролиза на елементите на системата на комплемента и събития на активиране. В класическия път, за активиране на C3-конвертаза, е необходимо образуването на комплекса C4bC2a. Този комплекс се образува от разцепването на С2 и С4 от комплекса С1. С1-комплексът от своя страна трябва да се свърже с имуноглобулини от клас М или G. За активиране. C3b се свързва с повърхността на патогените, което води до по-голям "интерес" на фагоцитите в клетките, свързани с C3b (опсонизация). С5а е важен хемоатрактант, който помага за привличането на нови имунни клетки в зоната на активиране на комплементната система. И С3а, и С5а имат анафилотоксична активност, директно причинявайки дегранулация на мастоцитите (което води до освобождаване на възпалителни медиатори). C5b започва образуването на мембранно-атакуващи комплекси (MAC), състоящи се от C5b, C6, C7, C8 и полимерен C9. MAC е цитолитичен краен продукт от активирането на системата на комплемента. MAC образува трансмембранен канал, който причинява осмотичен лизис на целевата клетка. Макрофагите консумират патогени, маркирани от системата на комплемента.

Биологични функции

Сега се разграничават следните функции:

1. Опсонизираща функция. Веднага след активирането на системата на комплемента се образуват опсонизиращи компоненти, които покриват патогенни организми или имунни комплекси, привличайки фагоцити. Наличието на рецептор за C3b на повърхността на фагоцитни клетки засилва тяхното свързване с опсонизирани бактерии и активира процеса на абсорбция. Това по-тясно свързване на С3b-свързани клетки или имунни комплекси към фагоцитни клетки се нарича явлението имунна привързаност.
2. Разтваряне (т.е. разтваряне) на имунни комплекси (молекула C3b). При недостиг на комплемент се развива имунокомплексна патология (състояния, подобни на SLE). [SLE = системен лупус еритематозус]
3. Участие във възпалителни реакции. Активирането на системата на комплемента води до освобождаване на биологично активни вещества (хистамин, серотонин, брадикинин) от тъканните базофили (мастоцити) и базофилни гранулоцити на кръвта, които стимулират възпалителния отговор (възпалителни медиатори). Биологично активни компоненти, които се образуват по време на разцепването C3и C5водят до освобождаване на вазоактивни амини като хистамин от тъканни базофили (мастоцити) и базофилни гранулоцити в кръвта. От своя страна това е придружено от отпускане на гладките мускули и свиване на капилярни ендотелни клетки, повишена съдова пропускливост. Фрагмент C5aи други продукти за активиране на комплемента насърчават хемотаксиса, агрегацията и дегранулацията на неутрофилите и образуването на свободни радикали на кислорода. Прилагането на C5a при животни води до артериална хипотония, белодробна вазоконстрикция и повишена съдова пропускливост поради ендотелно увреждане.
   Функции C3a:
   • действат като хемотаксичен фактор, предизвиквайки миграцията на неутрофили към мястото на освобождаването му;
   • индуцират свързването на неутрофили към съдовия ендотел и един към друг;
   • активира неутрофилите, като ги кара да развият дихателна експлозия и дегранулация;
   • стимулират производството на левкотриени от неутрофили.
4. Цитотоксична или литична функция. В последния етап на активиране на комплементната система се образува мембранен атакуващ комплекс (MAC) от късни комплементни компоненти, който атакува мембраната на бактериална или която и да е друга клетка и я унищожава.

Фактор C3e, образуван по време на разцепването на фактор C3b, има способността да предизвиква миграция на неутрофили от костния мозък и в този случай да причинява левкоцитоза.

Активиране на системата на комплемента

Класически начин

Класическият път се стартира чрез активиране на комплекса C1(включва една молекула C1q и една молекула C1r и една молекула C1s). С1 комплексът се свързва с помощта на C1q с имуноглобулини от класове М и G, свързани с антигени. Шестомерният C1q е оформен като букет от неотворени лалета, чиито „пъпки“ могат да се свържат с място на антитела. За да се инициира този път, е достатъчна единична IgM молекула; активирането от IgG молекули е по -малко ефективно и изисква повече IgG молекули.

C1qсе свързва директно с повърхността на патогена, това води до конформационни промени в молекулата C1q и причинява активиране на две молекули C1r серин протеази. Те разцепват C1s (също серинова протеаза). След това комплексът С1 се свързва с С4 и С2 и след това ги разцепва, образувайки С2а и С4Ь. C4b и C2a се свързват помежду си на повърхността на патогена и образуват С3-конвертазата на класическия път, C4b2a. Появата на C3 конвертаза води до разцепване на C3 в C3a и C3b. C3b образува, заедно с C2a и C4b, С5-конвертазата на класическия път. C5 се разцепва на C5a и C5b. C5b остава върху мембраната и се комбинира с комплекса C4b2a3b. След това C6, C7, C8 и C9 се комбинират, което полимеризира и образува тръба вътре в мембраната. По този начин осмотичният баланс се нарушава и в резултат на тургор бактерията се спуква. Класическият път работи по -точно, тъй като всяка чужда клетка се унищожава по този начин.

Алтернативен начин

Алтернативен път се задейства чрез хидролиза на С3 директно върху повърхността на патогена. В алтернативен път участват фактори В и D. С тяхна помощ се образува ензимът C3bBb. Протеин Р го стабилизира и осигурява дългосрочното му функциониране. Освен това PC3bBb активира С3, в резултат на което се образува С5-конвертаза и се задейства образуването на мембрано-атакуващ комплекс. По -нататъшното активиране на крайните компоненти на комплемента става по същия начин, както при класическия път на активиране на комплемента. В течността в комплекса C3bBb B се заменя с фактора Н и под влияние на дезактивиращото съединение (H) се превръща в C3bi.Когато микробите навлизат в тялото, комплексът C3bBb започва да се натрупва върху мембраната. Той се свързва с C5, който се разцепва в C5a и C5b. C5b остава върху мембраната. След това се свързват С6, С7, С8 и С9. След като С9 е свързан с С8, настъпва полимеризация на С9 (до 18 молекули са омрежени помежду си) и се образува тръба, която прониква през мембраната на бактерията, водата се изпомпва и избухване на бактерии.

Алтернативният път се различава от класическия по следния начин: когато системата на комплемента е активирана, не се изисква образуването на имунни комплекси, това става без участието на първите компоненти на комплемента - С1, С2, С4. Той се различава и по това, че действа веднага след появата на антигени - неговите активатори могат да бъдат бактериални полизахариди и липополизахариди (те са митогени), вирусни частици и туморни клетки.

Лектинов (манозен) път за активиране на комплементната система

Лектиновият път е хомологичен на класическия път за активиране на комплементната система. Той използва маноза свързващ лектин (MBL), C1q-подобен протеин в класическия път на активиране, който се свързва с остатъци от маноза и други захари на мембраната, което му позволява да разпознава различни патогени. MBL е суроватъчен протеин, принадлежащ към групата на колетинови протеини, който се синтезира главно в черния дроб и може да активира комплементарната каскада чрез директно свързване с повърхността на патогена.

В серума MBL образува комплекс с MASP-I и MASP-II (Mannan-binding lectin Associated Serine Protease, MBL-свързващи серинови протеази). MASP-I и MASP-II са много подобни на C1r и C1s на класическия път на активиране и могат да имат общ еволюционен предшественик. Когато няколко активни центъра на MBL се свързват по определен начин ориентирани остатъци от маноза върху фосфолипидния двуслой на патоген, MASP-I и MASP-II се активират и разцепват протеина С4 в С4а и С4b, а протеинът С2 в С2а и С2b. След това C4b и C2a се комбинират на повърхността на патогена, за да образуват C3 конвертаза, докато C4a и C2b действат като хемоатрактанти за клетките на имунната система.

Регулиране на системата на комплемента

Системата на комплемента може да бъде много опасна за тъканите гостоприемници, така че нейното активиране трябва да бъде добре регулирано. Повечето от компонентите са активни само като част от комплекса, докато техните активни форми могат да съществуват за много кратко време. Ако през това време те не се срещнат със следващия компонент на комплекса, тогава активните форми губят връзката си с комплекса и стават неактивни. Ако концентрацията на някой от компонентите е под прага (критичен), тогава работата на системата на комплемента няма да доведе до физиологични последици. Системата на комплемента се регулира от специални протеини, които се намират в кръвната плазма дори в по -високи концентрации от протеините на самата система на комплемента. Същите протеини присъстват на мембраните на собствените клетки на тялото, предпазвайки ги от атака от протеините на системата на комплемента.

Регулаторните механизми обикновено работят в три точки.

1. C1. С1 инхибиторът контролира класическите и лектиновите активиращи пътища. Той действа по два начина: ограничава действието на С4 и С2 чрез свързване на C1r и C1s протеази и по подобен начин изключва пътя на лектина, като премахва ензимите MASP от комплекса MBP.
2. С3-конвертаза. Животът на C3-конвертазата се намалява от коефициентите на ускорение на разпадането. Някои от тях се намират на повърхността на техните собствени клетки (например DAF и CR1). Те действат върху C3-конвертации както на класически, така и на алтернативни пътища на активиране. DAF ускорява разграждането на алтернативния път C3-конвертаза. CR1 (C3b / C4b рецептор) се намира главно върху повърхността на еритроцитите и е отговорен за отстраняването на опсонизираните имунни комплекси от кръвната плазма. Други регулаторни протеини се произвеждат от черния дроб и в неактивно състояние се разтварят в кръвната плазма. Фактор I е серинова протеаза, която разцепва C3b и C4b. С4-свързващият протеин (С4ВР) разцепва С4 и помага на фактор I да разгради С4б. Фактор Н се свързва с гликозаминогликаните, които са в собствените им клетки, но не и в клетките на патогена. Този протеин е кофактор за фактор I и също така инхибира активността на C3bBb.
3. C9. CD59 и хомологичният рестрикционен фактор инхибират полимеризацията на С9 по време на образуването на мембрано-атакуващ комплекс, предотвратявайки образуването му.

Ролята на системата на комплемента при болестта

Системата на комплемента играе голяма роля при много заболявания, свързани с имунната система.