Транспорт липидов. Сложные липиды и стероиды
Жиры гидрофобны, поэтому существуют специальные механизмы их транспорта в крови. Свободные (неэстерифицированные) жирные кислоты переносятся кровью в виде комплексов с альбуминами. Холестерол, его эфиры, триацилглицеролы, фосфолипиды транспортируются в составе липопротеинов.
Липопротеины являются молекулярными комплексами, состоящими из липидов и белков.
Рис. 10.2. Строение липопротеина
Существует несколько классов липопротеинов (ЛП), но всех их объединяют следующие особенности: 1) поверхностный слой липопротеинов состоит из фосфолипидов, свободного холестерола и белков; 2) каждый липопротеин содержит особый набор поверхностных белков - аполипопротеинов (апо), которые обозначаются буквами латинского алфавита (А,В,С); 3) сердцевина (ядро) липопротеина состоит из гидрофобных триацилглицеролов, эфиров холестерола (рис. 10.2).
Аполипопротеины выполняют следующие функции: 1) являются структурными компонентами липопротеинов; 2) участвуют в узнавании и взаимодействии с рецепторами мембран; 3) активируют ферменты метаболизма липопротеинов.
Липопротеины подразделяются на 4 основные класса в зависимости от плотности (определяемой с помощью ультрацентрифугирования) и электрофоретической подвижности (табл. 10.1).
Таблица 10.1.
Классификация липопротеинов по методу разделения
Основные параметры и состав липопротеинов представлен в табл. 10.2.
Хиломикроны (ХМ) – самые крупные частицы. ХМ синтезируются в слизистой кишечника и участвуют в экзогенном транспорте пищевых липидов к различным тканям . Основным липидом являются триацилглицеролы.
ЛПОНП синтезируются в печени. Основным липидом являются триацилглицеролы . Основная функция – транспорт эндогенных липидов из печени в периферические ткани.
ЛПНП образуются в кровеносном русле из ЛПОНП. Содержат много холестерола (основной транспортер холестерола), который транспортируется в периферические ткани .
ЛПВП образуются в печени, содержат много фосфолипидов и белков; у этих ЛП компоненты оболочки преобладают над сердцевиной.
Таблица 10.2
Состав липопротеинов
ТГ – триацилглицеролы, ФЛ – фосфолипиды. ХС - холестерол
Различают экзогенный (транспорт пищевых липидов) и эндогенный (транспорт липидов, синтезированных в организме) транспорт.
Экзогенный транспорт . Продукты переваривания липидов всасываются в клетки слизистой оболочки кишечника в составе мицелл. Жирные кислоты с числом углеродных атомов <12 всасываются в кровь и по воротной вене транспортируются в печень. Длинноцепочечные жирные кислоты (С >12) в клетках кишечника реэстерифицируются в триацилглицеролы, которые по составу напоминают пищевые жиры. Полученные триацилглицеролы вместе с фосфолипидами, холестеролом и белками (2%) образуют хиломикроны. Хиломикроны содержат апопротеин В48 и апоА.
Рис. 10.3. Экзогенный транспорт липидов (по Марри Р. и др., 2004)
Хиломикроны поступают в лимфу. В крови встречаются с частицами ЛПВП, содержащими апоЕ и апоС. Хиломикроны отдают апоА частицам ЛПВП, а взамен приобретают апоЕ и апоС. Один из аполипопротеинов группы С - апоСII - служит активатором фермента липопротеинлипазы (ЛПЛ). Этот фермент синтезируется и секретируется жировой и мышечной тканями, клетками молочных желез. Секретируемый фермент прикрепляется к плазматической мембране эндотелиальных клеток капилляров тех тканей, где он синтезировался. АпоСII, находящийся на поверхности ХМ, активирует ЛПЛ. Она гидролизирует триацилглицеролы в составе ХМ до глицерола и жирных кислот. Эти жирные кислоты либо поступают в клетки жировой и мышечной ткани, либо соединяются с альбуминами плазмы. В результате действия ЛПЛ хиломикроны резко уменьшаются в размерах и их называют ремнанты (остаток). Ремнанты ХМ рецепторным путем захватываются печенью (рис. 10.3).
Эндогенный транспорт . В клетках печени ресинтезируются триацилглицеролы и фосфолипиды, которые характерны для данного организма. Они включаются в состав ЛПОНП. В состав ЛПОНП входят апоВ100 и апоС. Это основная транспортная форма триацилглицеролов. В другой класс липопротеинов, образуемых в печени - ЛПВП входят холестерол, фосфолипиды, апоА. Эти частицы плоские и их называют - насцентные ЛПВП. (В их ядре нет гидрофобных молекул). Эти ЛПВП играют большую роль в обратном транспорте холестерола из клеток периферических тканей в печень.
В капиллярах жировой и мышечной тканей апоСII ЛПОНП активирует ЛПЛ, которая катализирует гидролиз триацилглицеролов ЛПОНП и превращает их в ЛППП (липопротеины промежуточной плотности). ЛППП под действием синтезированной в печени циркулирующей печеночной триацилглицероллипазы, теряют еще часть триацилглицеролов и превращаются в ЛПНП. Основным липидом ЛПНП становится холестерол, который в составе ЛПНП переносится к клеткам всех тканей. Следовательно, ЛПНП образуются непосредственно в сосудистом русле (рис. 10.4).
Рис. 10.4. Эндогенный транспорт липидов (по Марри Р. и др., 2004)
Итак, в результате экзогенного и эндогенного транспорта в капиллярах жировой и мышечной тканей освобождаются жирные кислоты и глицерол. Жирные кислоты связываются с альбуминами и транспортируются к тканям-потребителям.
Гидрофобные липиды не могут транспортироваться кровью самостоятельно. Они переносятся в следующих формах:
1. липопротеиды (липопротеины) – белково-липидные комплексы;
2. хиломикроны –липидные капли, образующиеся в млечном соке;
3. свободные жирные кислоты транспортируются в комплекте с альбуминами.
Хиломикроны - это мельчайшие капельки липида с размерами около 500 нм, плотностью 0,95 г/см 3 , состоящие из 2% белка и 90% ТАГ. Хиломикроны синтезируются в слизистой кишечника, считаются транспортной формой пищевых (экзогенных) липидов в организме. Хиломикроны попадают сначала в лимфу, а затем разносятся кровью в основном в жировые депо (>50%), а также в печень, лёгкие, мышечную ткань.
Липопротеиды (ЛП) являются основной транспортной формой липидов.
По электрофоретической подвижности различают: пре β - ЛП, β - ЛП, α - ЛП
По плотности выделяют:
ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП);
ЛП низкой плотности (ЛПНП);
ЛП высокой плотности (ЛПВП);
ЛП промежуточной плотности;
ЛП очень высокой плотности.
Все ЛП построены по общему принципу. В центре частицы находится гидрофобное ядро, в которое входят ТАГ и эфиры холестерина (Эх), вокруг него формируется гидрофильная оболочка, в которую входят фосфолипиды (ФЛ), холестерин (Х-ОН). На поверхности располагаются белки - апопротеины (АроPt).
Различают несколько видов АроPt: A, B, C, E. Они формируют структуру липопротеидных частиц, взаимодействуют с тканевыми рецепторами к ЛП, являются активаторами ферментов обмена ЛП.
ЛП осуществляют транспорт липидов, жирорастворимых витаминов и гидрофобных гормонов.
Закономерности строения липопротеидов в ряду: ЛПОНП →ЛПНП→ЛПВП представлены в таблице.
Липопротеиды
ЛПОНП – синтезируется в печени, считаются основной транспортной формой эндогенных липидов. В эндотелии сосудов ЛПОНП и хиломикроны подвергаются действию фермента липопротеидной липазы, которая расщепляет в их составе ТАГ. В результате в составе ЛП повышается доля холестерина, и ЛПОНП превращаются в ЛПНП.
ЛПНП считаются транспортной формой холестерина от печени к органам и тканям. В тканях имеются рецепторы к ЛПНП, при участии которых происходит поглощение холестерина с последующим использованием его на построение мембран, синтез стероидов, депонированием в виде эфиров.
ЛПВП синтезируется в печени в виде дисковидных структур. Они считается транспортной формой холестерина из тканей к печени. В кровотоке при контакте с эндотелием происходит поглощение холестерина из тканей и переход его в ЛПВП. Они постепенно превращаются в сферические структуры и переносят холестерин в печень. В поглощении холестерина частицами ЛПВП участвует фермент ЛХАТ (лецитинхолестеролацилтрансфераза), который в составе ЛПВП переносит остатки жирных кислот с фосфолипидов на холестерин с образованием эфиров холестерина. Эфиры холестерина более гидрофобны по сравнению со свободным холестерином и, в силу этого, погружаются внутрь ЛП частицы.
У детей общее содержание ЛП ниже, чем у взрослых людей. В детском возрасте снижена концентрация хиломикронов и ЛПОНП, но повышено содержание ЛПВП, в которых выше доля гидрофильных компонентов.
У детей содержание общих липидов ниже, чем у взрослых. В то же время концентрация свободных жирных кислот у детей повышена примерно в два раза.
Большая часть переносимых кровью липидов откладывается в жировых депо , к которым относятся подкожно-жировая клетчатка, большой и малый сальники. У детей наиболее активно депонирование липидов происходит в возрасте 1 года, 7 лет и в пубертатном периоде. В раннем детском возрасте у детей важным видом жировой ткани является бурая жировая ткань. Она локализована в основном на спине, на груди, имеет бурый оттенок, который обусловлен большим содержанием митохондрий и Fе - содержащих цитохромов. В бурой жировой ткани происходит нефосфорилирующее окисление липидов, которое сопровождается выделением тепловой энергии (данная ткань является органом термогенеза). Жировое депо у детей легко истощается при нарушении питания, болезнях, стрессе. Липиды в жировых депо постоянно обновляются.
Ключевое положение в транспорте и метаболизме липидов занимают липопротеины.
Липопротеины – сферические структуры, которые образуются за счет соединения холестерина, эфиров холестерина и триглицеридов жирных кислот. Они образуют ядро, окруженное оболочкой толщиной 2нм. В состав оболочки входят – молекулы фосфолипидов, холестерин неэстерифицированный, и специфические белки - апопротеины, которые всегда находятся на поверхности липопротеинов. Сейчас известно 5 классов апопротеинов – А, В,С,Д,Е.
Функции апопротеинов:
Способствуют растворению ЭХС и ТГ
Регулируют реакции липидов с ферментами
Связывают липопротеины с клеточными рецепторами
Определяют функциональные свойства ЛП.
Все липопротеины делятся на четыре класса , которые различаются по составу ядра, виду апопротеинов и функциям. Чем выше содержание белка в ЛП и ниже содержание триглицеридов, тем меньше размер частиц ЛП и выше их плотность.
В стенке тонкого кишечника образуются хиломикроны - крупные сферические частицы, на 90 % состоящие из триглицеридов. Функция хиломикронов - транспорт холестерина и жирных кислот, поступающих с пищей, из кишечника в периферические ткани (скелетная мускулатура, миокард, жировая ткань, где используются в качестве энергетического субстрата) и печень. В состав белковой оболочки хиломикронов входят апопротеин В-48. Апопротеин В-48 синтезируется только в клетках кишечника. В его отсутствие хиломикроны не образуются. По лимфатической системе кишечника через грудной лимфатический проток хиломикроны поступают в кровь. В крови хиломикроны взаимодействуют с ЛПВП и приобретают от них апо С-II и апо Е , образуя зрелые формы. Белок апо С-II является активатором фермента липопротеинлипазы , белок апоЕ необходим для удаления из крови остаточных хиломикронов.
ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности). Состоят из 60% жиров и 18% фосфолипидов. Белки и холестерин примерно в равных долях.
Метаболизм ЛПОНП
1. Первичные ЛПОНП образуются в печени из пищевых жиров, поступающих с хиломикронами, и новосинтезированных из глюкозы жиров. Содержат только апоВ-100;
2. В крови первичные ЛПОНП взаимодействуют с ЛПВП и приобретают от них апоС-II и апоЕ, образуя зрелые формы.
3. На эндотелии капилляров зрелые ЛПОНП подвергаются воздействию липопротеинлипазы с образованием свободных жирных кислот. Жирные кислоты перемещаются в клетки органа, либо остаются в плазме крови и в комплексе с альбумином разносятся с кровью в другие ткани.
4. Остаточные ЛПОНП (также называемые липопротеины промежуточной плотности, ЛППП)
ЛПНП (липопротеины низкой плотности) являются наиболее атерогенными,
являются основной транспортной формой ХС. Содержат около 6% ТГ, максимальное количество ХС (50%) и 22% белка.
Частица ЛПНП содержит в качестве белковой компоненты одну молекулу аполипопротеина B-100 (апоB-100), который стабилизирует структуру частицы и является лигандом для ЛПНП рецептора. Размеры ЛПНП варьируют от 18 до 26 нм. .
ЛПНП образуются из ЛПОНП в процессе гидролиза последних под действием липопротеинлипазы и печёночной липазы. При этом относительное содержание триглицеридов в частице заметно падает, а холестерина растёт. Таким образом, ЛПНП являются завершающим этапом обмена эндогенных (синтезированных в печени) липидов в организме. Они переносят в организме холестерин, а также триглицериды, каротиноиды, витамин Е и некоторые другие липофильные компоненты.
Уровень холестерина ЛПНП коррелирует с высоким риском развития атеросклероза и таких его проявлений, как инфаркт миокарда, инсульт и ЛПВП. Стоит отметить, что мелкие ЛПНП- более атерогенны, чем более крупные.
Наследственной формой заболевания с высоким уровнем ЛПНП является наследственная гиперхолестеринемия или гиперлипопротеинемия II типа.
Поглощение клетками ЛПНП
В случае, если клетке необходим холестерин, она синтезирует ЛПНП-рецепторы, которые после синтеза транспортируются к клеточной мембране. ЛПНП, циркулирующие в крови, связываются с этими трансмембранными рецепторами и эндоцитируются клеткой. После поглощения ЛПНП доставляются в эндосомы, а затем в лизосомы, где эфиры холестерина гидролизуются, и холестерин поступает в клетку.
ЛПВП (липопротеины высокой плотности) - образуются в клетках печени. Это самые маленькие липопротеины. – 7-14нм. Они состоят из белков (50%), 75% приходится на апопротеин А.; 30% - составляют фосфолипиды.
После выхода из гепатоцита они имеют дискообразную форму, но, циркулируя в крови и поглощая холестерин, они превращаются в шарообразные структуры. Функция ЛПВП - выведение избытка холестерина из клеток периферических тканей. Этому способствует печеночный фермент – лецитин-холестерол-ацилтрансфераза, который находится на поверхности ЛПВП, за счет взаимодействия с апапротеином А.. Этот фермент обеспечивает трансформацию холестерина в его эфиры и перевод в ядро. Именно это дает возможность ЛПВП выводить избыточный холестерин. Далее ЛПВП поступают в печень и избыток холестерина выводится с желчью.
В крови липопротеины и хиломикроны встречаются с двумя липазами – липазой липопротеинов и печеной липазой триацилглицеринов.
Липаза липопротеинов находится на поверхности эндотелия капилляров мышечной и жировой ткани. Эта липаза имеет сродство к апопротеину-С, поэтому связывается с ЛПОНП и хиломикронами. В ядре жиры расщепляются до жирных кислот, которые поступают в клетки жировой ткани, там превращаются триглицериды и накапливаются про запас, и в мышечные клетки, где используются в качестве энергетического субстрата. Остатки хиломикронов теряют апопротеин С и связываются с ЛПВП.
Печеночная липаза триглицеридов также расщепляет жиры в хиломикронах и ЛПОНП, но продукты ее расщепления утилизируются клетками миокарда и скелетной мускулатурой. Хиломикроны превращаются в остатки хиломикронов, а ЛПОНП – в ЛПНП.
Поддержание холестеринового обмена происходит в автоматическом режиме с участием специфических рецепторов липопротеинов, расположенных на мембране гепатоцитов. Синтез холестерина в гепатоцитах определяется общим числом и загруженностью рецепторов к ЛПНП и ЛПВП. При низком уровне холестерина и малом количестве рецепторов активируется в гепатоцитах синтез холестерина. Взаимодействие молекулярного комплекса холестерин-ЛПНП при нормальной экспрессии ЛПНП-рецептора на поверхности клеток ведет к пиноцитозу молекулярного комплекса. После пиноцитоза комплекс инкорпорируется в лизосомы, где и происходит высвобождение свободного холестерина. Рост концентрации свободного холестерина в клетке снижает активность ключевого фермента внутриклеточного синтеза холестерина гидроксиметилглютарил-коэнзим А-редуктазы. С возрастом наблюдается ограничение этого рецепторного механизма, и повышенное поступление холестерина не сопровождается ограничением его синтеза в печени. Более того, в атерогенных условиях гепатоциты переходят на новый тип выведения холестерина: в гепатоцитах активируется синтез апопротеина В и усиливается образование и выделение ЛПОНП.
Таким образом, основная часть атерогенных липопротеинов образуется, метаболизируется и выводится из организма печенью, поэтому за развитие атеросклероза ответственны нарушения в регулировании обмена этих частиц в печени.
Основа возникновения атеросклероза нарушение обмена холестерина и преобладание атерогенных липопротеинов (ЛПНП, ЛПОНП). В настоящее время доказано, что стартовой чертой атеросклероза является окислительная модификация липопротеинов, связанная с продолжительным нарушением баланса в организме между про- и антиоксидантами. Особенно подвержены окислительной модификации ЛПНП, так как содержат много линолевой кислоты.
Выяснилось, что липопротеины имеют собственную защиту от окислительного стресса в виде молекул ά-ТФ,β-каротина и других, общее содержание которых достигает 14 нМ/мг белка в липопротеине. Но даже в норме в ЛПНП обнаружено большое содержание гидроперекисей. Способность к окислению ЛПНП возрастает при их попадании в интиму сосудов.
Кроме того, важным фактором атеросклеротического поражения сосудов является повреждение эндотелия. Повреждение эндотелия способствует поступлению ЛПНП в сосудистую стенку. Эндотелий и в норме повреждается наиболее значимо в магистральных сосудах при повышенных механических нагрузках. В поврежденные участки направляются ЛПНП, доставляющие энергетический субстрат для восстановления, но в этих участках они вступают в контакт со свободными металлами переменной валентности, следствием чего является их окислительная модификация. Окисленные ЛПНП становятся токсичными для эндотелия. Кроме гиперлипидемии на эндотелий влияют и другие факторы: артериальная гипертензия, гормональная дисфункция, изменение реологии крови, курение, диабет.
Механизм атерогенеза
1. Под влиянием модифицированных ЛПНП повреждается эндотелий и меняются поверхностные свойства моноцитов и тромбоцитов, что повышает их адгезивность.
2. Окисленные ЛПНП проявляют свойства хемоатрактантов.
3. После фиксации на эндотелии моноцит мигрирует между эндотелиальными клетками в субэндотелиальный слой и превращается в макрофаг, который с участием специальных рецепторов-“чистильщиков” начинает захватывать липиды. Захват липидов также осуществляется нерецепторным путем. Это вызывает образование пенистых клеток.
4. Макрофаги продуцируют повреждающие вещества (лейкотриены, интерлейкины), которые в свою очередь отрицательно влияют на прилегающие клетки эндотелия.
5. Активированные макрофаги продуцируют несколько факторов роста, которые оказывают митогенное действие на гладкомышечные клетки и вызывают их миграцию в интиму, стимулируют и миграцию фибробластов, а также образование соединительной ткани.
6. При повреждении эндотелия патогенное влияние оказывают также тромбоциты, которые при контакте с эндотелием вызывают ретракцию клеток. После этого тромбоциты начинают взаимодействовать с пенистыми клетками и клетками соединительной ткани. Возможно также, что тромбоциты агрегируют и образуют пристеночный тромб. Выделяемые при активации тромбоцитов факторы роста вызывают пролиферацию гладкомышечных клеток. Пролиферирующие клетки в свою очередь продуцируется фактор роста, приводящий к прогрессированию поражения.
7. Ретракция клеток эндотелия может возникнуть вследствие накопления в них холестерина, липопротеидов низкой плотности. Избыточное их содержание нарушает податливость клеток. Поэтому в местах, подвергающихся в наибольшей степени воздействию тока крови (области бифуркации, отхождения сосуда) из-за ригидности возникает сепарация клеток эндотелия. Измененные эндотелиальные клетки начинают также продуцировать факторы роста, под влиянием которых формируются полоски и бляшки.
Клеточный состав бляшек оказался подобным составу хронического воспаления, протекающего в интиме артерий. В настоящее время атеросклеротическое поражение рассматривают как полиэтиологическую реакцию сосудистой стенки подобную воспалению, которая появляется в раннем детском возрасте.
Массовые эпидемиологические обследования населения различных стран позволили выявить ряд факторов, влияющих на частоту атеросклероза, - факторы риска. Не подвергаются сомнению значение возраста, пола и семейной предрасположенности. Среди прочих факторов основными являются: гиперлипидемия, артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет. Прослеживается зависимость между выраженностью атеросклероза и воздействием различных стрессоров, депрессии, гиподинамией, тучностью, гиперурикемией, потреблением крепкого кофе, чая.
Решающее значение для возникновения и прогрессирования атеросклероза имеет соотношение ЛП различных классов: ЛПНП, ЛПОНП обладают атерогенным, а ЛПВП - антиатерогенным действием. Наиболее высокий риск развития атеросклероза наблюдается у лиц с высоким содержанием ЛПНП и ЛПОНП и низким - ЛПВП.
Нормы холестерина
Нормы холестерина общего в крови - 3,0-6,0 ммоль/л.
Нормы содержания холестерина ЛПНП : для мужчин - 2,25-4,82 ммоль/л, для женщин - 1,92-4,51ммоль/л.
Нормы уровня холестерина ЛПВП: для мужчин - 0,7-1,73ммоль/л, для женщин - 0,86-2,28 ммоль/л
Механизм атерогенеза
(образование атеросклеротической бляшки)
Ситуационные задачи для самостоятельной работы студентов
Задача 1
Биохимическое исследование крови у пациента Х., показало, что значение холестеринового коэффициента атерогенности равно 5 (норма ≤3). Со слов пациента он некоторое время назад прошел лечение в эндокринологической клинике по поводу умеренно выраженной гипофункции щитовидной железы.
1. Высок ли риск развития у пациента атеросклероза?
2. Каков механизм взаимосвязи гиперхолестеринемии и гипофункции щитовидной железы? Ответ обоснуйте.
Задача 2
Мужчина 22 лет поступил в клинику с жалобами на боли в области сердца. Пациент сообщил, что 2 года назад ему был поставлен диагноз «Стенокардия напряжения». При обследовании выявлены атеросклеротические бляшки в субэпикардиальных коронарных артериях и крупных церебральных сосудах. Содержание холестерина в крови, ЛПНП и ЛППП в плазме крови превышает верхнюю границу нормы в несколько раз. Пациенту произведена биопсия печени, которая выявила снижение количества рецепторов для ЛПНП и ЛППП.
Контрольные вопросы:
1. Имеет ли значение в возникновении и развитии обнаруженной патологии наследственность?
2. Имеется ли связь между снижением количества рецепторов для ЛПНП и гиперхолестериемией?
3. Каковы меры профилактики данной патологии?
Задача 3
Больная К., 58 лет, страдает артериальной гипертензией. В последние 1,5 года стала отмечать нарастание массы тела, зябкость в ногах, онемение и боли в икроножных мышцах при ходьбе, а затем и в покое (преимущественно в ночное время, вследствие чего у неё нарушился сон). 5 месяцев назад в нижней трети правой голени образовалась эрозия, а затем язва, безболезненная и не поддающаяся лечению. Отмечается постоянная повышенная (до 37,2-37,4 О С) температуры тела. На приёме у врача пациентка предъявила, помимо указанных выше, также жалобы на сухость во рту, жажду, повышенное потребление жидкости (4-5 л в сутки), частое обильное мочеиспускание. Объективно: кожа на голенях сухая, бледная, холодная на ощупь. Пальпаторно не определяется пульсации артерий в подколенной ямке и на стопе. Анализ крови повышены уровни холестерина, фибриногена, тромбоцитов, ГПК 180 мг%
Контрольные вопросы:
1. О наличии каких форм патологии, помимо артериальной гипертензии, свидетельствуют имеющиеся клинические и лабораторные данные? Ответ обоснуйте.
2. Что могло послужить причиной этих форм патологии и какова их взаимосвязь?
3. Каковы основные механизмы их развития, а также имеющихся у пациентки симптомов?
4. Есть ли патогенетическая связь между выявленной Вами у пациентки формой патологии и развитием язвы голени? Если да, то назовите и охарактеризуйте основные звенья этой зависимости. Если нет, то объясните механизм развития язвы в данном случае?
Задача 4
Больной М., 46 лет, научный работник, жалуется на ослабление памяти, головокружение, боли в области сердца, одышку при физической нагрузке. Считает себя больным в течение 3 лет. Физическим трудом и физкультурой не занимается. Много курит. Питается хорошо, много употребляет мяса и животных жиров, а фруктов и овощей - недостаточно. Объективно: среднего роста, гиперстеник. Выглядит значительно старше своих лет. Кожа и мышцы дряблые. Границы сердца увеличены. Тоны глухие. Пульс 86 в мин, ритмичный. АД 140/90 мм. рт. ст. На ЭКГ выявляются признаки коронарной недостаточности. При рентгеноскопии обнаружено расширение дуги аорты. В крови резко увеличено содержание холестерина и β-липопротеидов. Больному назначена лечебная физкультура и диета, богатая овощами и фруктами, со сниженной калорийностью и ограничением животных жиров. Кроме того, рекомендовано ввести в суточный рацион не менее 20 г натурального растительного масла.
Контрольные вопросы:
1. Каковы вероятные причины и последствия гиперхолестеринемии у данного больного?
Тестовые задания для контроля итогового уровня знаний студентов
1. ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ ВСТРЕЧАЕТСЯ ПРИ СЛЕДУЮЩИХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ (3):
1. надпеченочная желтуха
2. атеросклероз
3. сахарный диабет
4. острый гломерулонефрит
5. липоидный нефроз
2. ВЫБРАТЬ ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА (3)
1. гипотензия
2. гипертензия
3. сахарный диабет
4. несахарное мочеизнурение
5. ожирение
3. В ФОРМИРОВАНИИ АТЕРОМ ПРИНИМАЮТ УЧАСТИЕ СЛЕДУЮЩИЕ ЦИТОКИНЫ (3):
1. интерфероны
2. интерлейкин-3
3. интерлейкин-1
4. фактор некроза опухоли-α
5. тромбоцитарный фактор роста
4. УКАЖИТЕ УРОВЕНЬ ХОЛЕСТЕРИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ, ОТРАЖАЮЩИЕ ЕГО ВЫХОД ИЗ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ (А) И ОТЛОЖЕНИЕ В ИНТИМЕ СОСУДА (Б)
1. 4,7 ммоль/л
2. 5,2 ммоль/л
3. 6,1 ммоль/л
5. ВЫБЕРИТЕ, КАКОЕ СООТНОШЕНИЕ ФРАКЦИЙ ЛИПОПРОТЕИНОВ В ПЛАЗМЕ КРОВИ СПОСОБСТВУЕТ ОБРАЗОВАНИЮ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ БЛЯШЕК (2):
1. повышение содержания ЛПНП
2. снижение ЛПНП
3. повышение содержания ЛПВП
4. снижение содержания ЛПВП
5. снижение ЛПОНП
6. В ВОЗНИКНОВЕНИИ ОСЛОЖНЕНИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗА ИМЕЕТ ЗНАЧЕНИЕ СОСТОЯНИЕ «НЕСТАБИЛЬНОСТИ» МОЛОДЫХ, ИЛИ «МЯГКИХ» АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ БЛЯШЕК, ПРЕДРАСПОЛОЖЕННЫХ К НАДРЫВУ ОБОЛОЧКИ. ЭТО ПРИВОДИТ К СЛЕДУЮЩИМ НАРУШЕНИЯМ (3):
1. болевому синдрому по месту разрыва бляшки
2. повышению тромбогенного потенциала крови
3. образованию пристеночного тромба
4. нарушению реологических свойств крови в системном кровотоке
5. усугублению нарушений локальной гемодинамики
7. ЭФФЕКТ ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ АТЕРОСКЛЕРОЗА МОЖЕТ БЫТЬ СВЯЗАН СО СЛЕДУЮЩИМИ МЕХАНИЗМАМИ (2):
1. снижение содержания в крови ЛПНП
2. повышение содержания в крови ЛПНП
3. увеличения содержания в крови ЛПОНП
4. увеличение содержания в крови ЛПВП
5. уменьшение содержания в крови ЛПВП
8. ПРИЧИНАМИ МОДИФИКАЦИИ ЛИПОПРОТЕИНОВ ЯВЛЯЮТСЯ(2):
1. гликозилирование
2. расщепление липидов под действием триглицеридлипазы
3. этерификация холестерина
4. активация СРО
5. ресинтез липопротеинов из кетоновых тел и белков
9. «ПЕНИСТЫЕ КЛЕТКИ» ОБРАЗУЮТСЯ ПРИ НАКОПЛЕНИИ ЛИПИДОВ В(2):
1. макрофагах
2. лимфоцитах
3. нейтрофилах
4. гладкомышечных клетках
5. эндотелиальных клетках
10. МАКРОФАГИ ПОГЛОЩАЮТ ЛИПОПРОТЕИНЫ ПРИ УЧАСТИИ(2):
1. рецептора для ЛПНП
2. рецептора для ЛПВП
3. рецептора для холестерина
4. рецептора для ЛПОНП
5. рецептора для фосфолипидов
11. ОСНОВНЫМИ КОМПОНЕНТАМИ ФИБРОЗНОЙ БЛЯШКИ ЯВЛЯЮТСЯ(1):
1.фибробласты
2. эозинофилы
3. базофилы
4. макрофаги
12. ВЫБРАТЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ АТЕРОГЕНЕЗЕ(1):
1) миграцией макрофагов в очаг накопления липидов;
2) захватом липопротеинов макрофагами, превращение в «пенистые клетки»
3) выделением ростовых и хемотаксических факторов для гладкомышечных клеток
4) повреждением эндотелия и накопление липопротеинов в интиме артерий
5) активацией синтеза коллагена и эластина гладкомышечными клетками
6) образование фиброзной капсулы вокруг очага накопления липидов
А - 4,3,1,2,5,6
Б - 4,2,3,1,5,6
В - 2,4,5,1,3,6
13. ПЕРВИЧНЫЕ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ АРТЕРИЙ (ЛИПИДНЫЕ ПОЛОСКИ) ВПЕРВЫЕ МОГУТ ПОЯВИТЬСЯ В ВОЗРАСТЕ (1):
1. до 10 лет 2. 20–25 лет 3. 30–35 лет
4. 40–45 лет 5. после 50 лет
14. НАИБОЛЕЕ ЧАСТЫМИ ПОСЛЕДСТВИЯМИ И ОСЛОЖНЕНИЯМИ АТЕРОСКЛЕРОЗА ЯВЛЯЮТСЯ (2):
1. тромбоз артерий
2. тромбоз вен
3. недостаточность аортального клапана
5. сердечная недостаточность
15. МИНИМАЛЬНОЕ ПОВЫШЕНИЕ ХОЛЕСТЕРИНОВОГО КОЭФФИЦИЕНТА АТЕРОГЕННОСТИ СВИДЕТЕЛЬСТВУЮЩЕГО О ЗНАЧИТЕЛЬНОМ РИСКЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА (1):
1. 1 2. 5 3. 4 4. 3 5. 2
16. ВЫБЕРИТЕ ВЕРНЫЕ ДЛЯ ТРОМБОГЕННОЙ ТЕОРИИ УТВЕРЖДЕНИЯ (2):
1. снижение продукции оксида азота эндотелиоцитамиэ
2. уменьшение адгезивной способности тромбоцитов
3. увеличение продукции оксида азота эндотелиоцитами
4. усиление агрегационной способности тромбоцитов
5. увеличение продукции простациклина I2
Липиды транспортируются в водной фазе крови в составе особых частиц – липопротеинов . Поверхность частиц гидрофильна и сформирована белками, фосфолипидами и свободным холестеролом. Триацилглицеролы и эфиры холестерола составляют гидрофобное ядро.
Белки в липопротеинах обычно называются апобелками , выделяют несколько их типов – А, В, С, D, Е. В каждом классе липопротеинов находятся соответствующие ему апо-
белки, выполняющие структурную , ферментативную и кофакторную функции.
Липопротеины различаются по соотношению триацилглицеролов, холестерола и его эфиров, фосфолипидов и как сложные белки состоят из четырех классов.
o липопротеины высокой плотности (ЛПВП, α-липопротеины, α-ЛП).
Хиломикроны и ЛПОНП ответственны, в первую очередь, за транспорт жирных кислот в составе ТАГ. Липопротеины высокой и низкой плотности – за транспорт холестерола и жирных кислот в составе эфиров ХС.
ТРАНСПОРТ ТРИАЦИЛГЛИЦЕРОЛОВ В КРОВИ
Транспорт ТАГ от кишечника к тканям (экзогенные ТАГ) осуществляется в виде хиломикронов, от печени к тканям (эндогенные ТАГ) – в виде липопротеинов очень низкой плотности.
В транспорте ТАГ к тканям можно выделить последовательность следующих событий:
1. Образование незрелых первичных ХМ в кишечнике .
2. Движение первичных ХМ через лимфатические протоки в кровь .
3. Созревание ХМ в плазме крови – получение белков апоС-II и апоЕ от ЛПВП.
4. Взаимодействие с липопротеинлипазой эндотелия и потеря бо льшей части ТАГ. Образо-
вание остаточных ХМ.
5. Переход остаточных ХМ в гепатоциты и полный распад их структуры.
6. Синтез ТАГ в печени из пищевой глюкозы . Использование ТАГ, пришедших в составе остаточных ХМ.
7. Образование первичных ЛПОНП в печени .
8. Созревание ЛПОНП в плазме крови – получение белков апоС-II и апоЕ от ЛПВП.
9. Взаимодействие с липопротеинлипазой эндотелия и потеря бо льшей части ТАГ. Образование остаточных ЛПОНП (по-другому липопротеины промежуточной плотности, ЛППП).
10. Остаточные ЛПОНП переходят в гепатоциты и полностью распадаются, либо остаются
в плазме крови. После воздействия на них печеночной ТАГ-липазы в синусоидах печени ЛПОНП превращаются в ЛПНП .
Перенос мембранных липидов от места их синтеза к месту назначения осуществляется при помощи двух процессов: 1) трансмембранного флип-флоп-перехода; 2) внутримембранного транспорта. Данные о скорости флип-флопа обсуждались в в связи с асимметрией мембраны. Скорость флип-флоп-перехода фосфолипидов особенно велика для тех мембран, в которых происходит биосинтез липидов; ее характерное время составляет величину порядка нескольких минут. Имеются данные о том, что этот процесс осуществляется при участии белков и, возможно, требует гидролиза АТР. Было также показано, что холестерол способен к быстрому спонтанному флип-флоп-переходу. Следовательно, транспорт через мембрану эндоплазматического ретикулума из цитозоля в просвет происходит довольно быстро.
В транспорте липидов от одной клеточной мембраны к другой участвуют несколько процессов. В разных случаях наиболее важным может оказаться какой-то один из них.
1. Самопроизвольный перенос липидов путем диффузии мономерных липидных единиц через водную фазу.
2. Диффузия липидов через постоянные или временные места соединения двух контактирующих мембран.
3. Транспорт с участием белков, катализируемый или белками, облегчающими высвобождение липидов из донорной мембраны, или липидсвязывающими белками.
4. Транспорт с участием везикул, при котором липиды, как и мембранные белки, транспортируются в ходе непрерывного отпочковывания и слияния с мембранами внутриклеточных везикул. Этот процесс может быть энергозависимым.
Рассмотрим вначале, что известно о самопроизвольной диффузии мембранных липидов между мембранами. Как показывают многочисленные исследования, липиды могут самопроизвольно перемещаться между моноламелляриыми везикулами или между фосфолипидными везикулами и биомембранамн. В большинстве случаев при этом происходит десорбция мономериых липидов с поверхности донорной мембраны и свободная диффузия через водную среду к акцепторной мембране. Лимитирующим этапом (по крайней мере при избытке акцепторных мембран) является высвобождение липидов из донорной мембраны. В этих условиях характерное время переноса зависит от величины свободной энергии десорбции. Ясно, что менее водорастворимые липиды (т. е. липиды с низкой критической концентрацией мицеллообразования) должны преодолевать при десорбции более высокий энергетический барьер, а следовательно, их перенос должен осуществляться медленнее. Скорость переноса зависит не только от гидрофобности переносимого липнда, но и от состава и физического состояния донорного бислоя.
Например, ганглиозид GM b находясь в фосфатидилхолиновых везикулах, существует в монодисперсном состоянии. Благодаря наличию гидрофильных полярных групп он не совершает флип-флоп-переходов через мембрану везикул, но характерное время его переноса везикулами составляет около 40 ч при 45 °С . Напротив, нейтральные ганглиозиды, лишенные остатков сиаловой кислоты (например, асиало-GMi), образуют в везикулах гелеобразный кластер, и характерное время их переноса составляет около 500 ч. Смесь холестерола и фосфолипидов в везикулах тоже образует сложные фазы, и это может влиять на кинетику переноса холестерола. Стабилизация холестерола в мембране могла бы происходить за счет благоприятных взаимодействий со специфическими фосфо-липидами, например со сфингомиелином.
Перенос новосинтезированного холестерола из эндоплазматиче-ского ретикулума в плазматическую мембрану осуществляется всего за 10 мин. На процесс оказывают влияние агенты, блокирующие биоэнергетические реакции в клетке, например цианид. Эти и другие данные свидетельствуют о том, что внутриклеточный транспорт холестерола является энерогозависимым процессом и протекает при участии везикул. В принципе он может перевесить любой спонтанный перенос. Однако единого мнения на этот счет не выработано. Серьезной проблемой является то, что оценки доли холестерола, присутствующего в плазматической мембране, от общего его количества в клетке сильно варьируют (от 25 до 95%). На первый взгляд кажется, что количество холестерола, поступающего в некоторые клетки и выходящего из них, можно оценить, используя данные о скорости самопроизвольной диффузии мономеров, однако неясно, пригодны ли в данном случае механизм спонтанного переноса и указанные скорости.
Характерное время переноса фосфолипидов из фосфолипидных везикул гораздо больше, чем холестерола. Например, для дипальмитоилфосфатидилхолина оно составляет 83 ч при 37° в случае везикул из димиристоилфосфатидилхолина. Скорость переноса фосфолипидов с помощью этого механизма слишком мала, чтобы соответствовать реальным скоростям межмембранного транспорта.