Биология 

Система комплемента: общее представление. Комплемент, состав, основные свойства

Может осуществляться по классическому и альтернативному пути.

В случае классического пути образуются специфические (IgG или IgM) и иммунные комплексы. Процесс активации начинается с ранних компонентов комплемента: С1, далее в процесс вовлекаются компоненты С4, С2 и СЗ.

Образование осуществляется при агрегации молекул иммуноглобулина или при связывании иммуноглобулинов с антигеном.

Наиболее важным условием в процессе активации является конфигурация иммуноглобулина. Непосредственно в активацию системы комплемента вовлечен домен СН2 Fc-фрагмента молекулы иммуноглобулина. При этом в молекуле IgM Н - цепи расположены на оптимальном расстоянии друг от друга за счет собственной конфигурации молекулы, а в реакциях активации с иммуноглобулином G такое взаиморасположение возникает с частотой примерно 1 к 800, в результате чего способность иммуноглобулина G к связыванию белков комплемента существенно ниже.

На молекулярном уровне стадии активации системы комплемента выглядят следующим образом:
1. В присутствии ионов Са из белка С1 образуется тетрамер C1r2-Са2+-С1s2, который связывается с одной молекулой C1q. Данный комплекс обладает протеазной активностью, а его субстратами являются С2 и С4. В плазме присутствует ингибитор данного фермента (C1—Inh).
2. В процесс вовлекается С4, распадающийся на два фрагмента — С4а и С4Ь, который приобретает свойства эстеразы, способной активировать С2. С4Ь в присутствии ионов магния расщепляет С2 на С2а и С2Ь. При этом С2а присоединяется к С4Ь, и образуется одно из ключевых веществ процесса активации комплемента — конвертаза 3-го компонента комплемента.
3. Образовавшаяся СЗ-конвертаза (С4Ь2а) расщепляет СЗ на СЗа. При этом СЗЬ - это ключевой фрагмент как для классического, так и для альтернативного пути активации, в этом месте оба пути активации сходятся и далее процесс происходит одинаково в обоих случаях. Регулятором активации СЗ комплемента является фактор I (СЗЬ-инактиватор). Он расщеплет СЗЬ на неактивные фрагменты — СЗс и C3d и препятствует чрезмерной активации СЗ.
4. Активная СЗЬ — фрагмент связывается с комплексом С4Ь и 2а, и образуется конвертаза 5-го компонента комплемента. С этого момента начинается образование финальной структуры — мембраноатакующаго комплекса (МАК), обозначаемого С5Ь6789. Он инициирует появление в липидном белке мембраны клетки пор, в результате образования которых возможен лизис клетки.

В первых реакциях альтернативного пути активации активное участие принимает пропердиновая система. Она состоит из белков, называемых факторами D и В. Фактор D находится в сыворотке крови в виде активного фермента, субстратом для которого является фактор В.

Данный белок расщепляется под влиянием фактора D, в результате чего образуется активный фрагмент - фактор ВЬ, в комплексе с СЗЬ образующий конвертазу 3-го компонента комплемента альтернативного пути активации. Она несколько отличается от конвертазы классического пути.

СЗЬВЬ, стабилизированный белком пропердином, активирует СЗ с образованием С5-конвертазы и далее иначинается сборка мембраноатакующего комплекса (МАК).

Отличия классического пути активации системы комплемента от альтернативного, прежде всего, состоят в следующем:

  • Для активации системы комплемента по классическому пути необходимо образование специфических иммуноглобулинов (IgG или IgM) и иммунных комплексов, что требует определенного времени;
  • Классический путь активации системы комплемента начинается с первых, так называ-емых ранних, компонентов комплемента: С1, который состоит из трех субкомпонентов (Clq, CIr, Cls), и далее С4, С2 и С3.

Для активации системы комплемента иммунным комплексом необходимо, чтобы в его состав входили, как минимум, две молекулы IgG; для IgM достаточно одной молекулы. Наибольшей активностью при этом обладают IgM, IgG и три его субтипа: IgG1, IgG2, IgG3. Активация системы комплемента происходит при связывании Clq со специфическим сайтом (участком) в области Fc-фрагмента иммуноглобулинов. Для IgG это СН2-домен, а для IgM – это СН4-домен, который входит в Fc-фрагмент иммуноглобулинов.

Как упоминалось, система комплемента активируется по каскадному типу. Это значит, что при активации предыдущего компонента комплемента происходит его расщепление. Один из компонентов остается на поверхности клетки, которая участвует в образовании иммунного комплекса, а второй компонент является растворимым и “уходит” в жидкую фазу, т. е. в сыворотку крови. Тот компонент, который остался на иммунном комплексе, приобретает при этом свойство фермента и способность воздействовать на последующие компоненты комплемента, активируя их.

Итак, активация комплемента по классическому пути (см. схему 1) начинается с первого субкомпонента комплемента (Clq), который фиксируется к Fc-фрагментам иммуноглобулинов. При этом в молекуле Clq возникают конформационные изменения, что дает возможность фиксиро¬ваться к нему С1r, который, в свою очередь, приобретает способность фиксировать и активиро¬вать Сls. В результате образуется активный комплекс из составных частей С1, который приоб¬ретает способность активировать С4.

Образованию активного С1 препятствует С1-ингибитор. Его роль очень важна для контроля за активностью, с которой активируется комплемент по классическому пути. При врожденном дефиците (количества или функции) С1-ингибитора развивается болезнь, получившая название ангионевротического отека .

Классический путь активации комплемента

Образование активированного С1 приводит к активации С4, который распадается на два фрагмента – С4а, переходящий в растворенное состояние, и С4Ь, который остается на поверхности мембраны клетки, входящей в состав иммунного комплекса, и приобретает свойства фермен¬та эстеразы, способного активировать С2. Образовавшийся активированный С4Ь в присутствии ионов магния расщепляет С2 на два фрагмента – С2а и С2b. При этом С2а присоединяется к С4b и образуется новое вещество, обладающее ферментными свойствами – конвертаза 3-го компонента комплемента классического пути активации. Образовавшаяся С3-конвертаза (С4b2а) расщепляет С3 на С3а и С3b. СЗа переходит в растворенное состояние, а С3b является ключе¬вым как для классического, так и для альтернативного пути активации комплемента, т. е. в этом месте оба пути активации комплемента сходятся и далее процесс происходит единым путем. На этом этапе также действует инактиватор (С3b-инактиватор), который называют еще фактором I. Он препятствует избыточной активации С3 комплемента. При этом С3b расщепляется на неактивные фрагменты – С3с и C3d.

Активированный С3b, связываясь с комплексом С4b и 2а, превращается в новый фермент – конвертазу 5-го компонента комплемента. С этого момента начинается сборка терминальных (конечных) компонентов системы комплемента С5 – С9, которые в конце концов формируются в мембраноатакующий комплекс (МАК). Под влиянием С5-конвертазы (С4b2а3b) происходит расщепление С5 на С5а- мелкий фрагмент и С5b-более крупный. С5а переходит в растворен¬ное состояние, а С5b является первым компонентом мембраноатакующего комплек са, который имеет рецепторы к С6 и С7. Начиная с С6, белки в системе комплемента далее не расщепляются. Образовавшийся комплекс С5b67 приобретает способность прикрепляться к мембране клетки-мишени. Вслед за этим, к прикрепившемуся к мембране активированному комплексу С5b67 присоединяется С8 и, в принципе, в этом случае (т. е. даже в отсутствие С9) уже возможно начало лизиса стенки клетки-мишени. Присоединение С9 к комплексу С5b678 значительно усиливает цитолиз стенки клетки-мишени. Образовавшийся комплекс С5b6789 индуцирует по¬явление в липидном белке мембраны клетки цилиндрических пор длиной около 15 мм и диаметром 8-12 мм, что позволяет электролитам и воде проходить через нарушенную мембрану внутрь клетки и вызывать осмотический лизис клетки.

Комплемент – это ферментная система, включающая около 20 белков, играющих существенную роль в неспецифической защите, течении воспаления и разрушении (лизисе) мембран бактерий и различных чужеродных клеток. В состав системы комплемента входят 9 компонентов, обозначаемых латинской буквой С (С1, С2, С3 и т. д.), причем первый из них состоит из 3 субкомпонентов – С1q, C1r и C1s. К системе комплемента относятся также регуляторные белки (В, D, P) и особые компоненты-ингибиторы, регулирующие активацию этой системы и циркулирующие в крови. К последним принадлежат С1-эстеразный ингибитор (С1-In), С3b-инактиватор, или фактор I, и фактор Н, вызывающие диссоциацию С3b на неактивные субъединицы. Большая часть компонентов комплемента синтезируется гепатоцитами и мононуклеарными фагоцитами (макрофагами и моноцитами). Все компоненты комплемента циркулируют в крови в неактивном состоянии.

В процессе активации системы комплемента отдельные её компоненты разбиваются на большие (b) и малые (а) фрагменты, оказывающие непосредственное влияние на течение специфических и неспецифических защитных реакций. Исключение из этого правила составляют лишь фрагменты С2а и С2b, которые поменялись своими местами (С2а – большой, С2b – малый фрагмент).

По образному выражению американского иммунолога Хью Барбера, реакция антиген-антитело – это лишь объявление войны, активация системы комплемента – это мобилизация солдат на битву. Стрелять же начинают тогда, когда появляются активные фрагменты комплемента и мембранатакующий комплекс (МАК).

Существуют классический и альтернативный пути активации системы комплемента . Остановимся вкратце на характеристике отдельных компонентов системы комплемента по мере их активации по тому и другому пути.

Классический путь активации.

С1 -компонент представляет собой Са 2+ -зависимое соединение 3-х субкомпонентов. Молекула С1q имеет 6 валентностей для связывания с иммуноглобулинами, после чего происходит переход проферментов С1r и C1s в активное состояние, благодаря чему активируются компоненты С2 и С4.

С2 расщепляется активным субкомпонентом С1s на 2 фрагмента – малый (С2b) и большой (С2а).

С4 расщепляется на малый (С4а) и большой (С4b) фрагменты, после чего оба фрагмента прикрепляются к комплексу Аг+Ат, или к мембране клетки, если Аг с ней связан. В результате этих реакций образуется С3-конвертаза (С4bС2а).

С3 является компонентом, благодаря которому осуществляются основные функции системы комплемента. Он расщепляется С3-конвертазой на малый (С3а) и большой (С3b) фрагменты. Частично С3b оседает на мембране и через него происходит соединение с фагоцитами. Другая часть С3b остается связанной с С2а и С4b, благодаря чему образуется С5-конвертаза (С4bС2аС3b). Существуют инактиваторы, разрушающие С3b на малые фрагменты С3c (cвободный) и С3е (связанный с мембраной).

С5 расщепляется С5-конвертазой на малый (С5а) и большой (С5b) фрагменты. Фрагменты С3а и С5а воздействуют на тучные клетки и вызывают их дегрануляцию. Кроме того, они стимулируют функцию гранулоцитов и гладких мышц, способствуя развитию воспалительных процессов. Фрагмент С5b инициирует сборку мембранатакующего комплекса (МАК).

Альтернативный путь активации.

Фактор В – белок с ММ 100000 Да, образующий комплекс с С3b, независимо от того, продуктом какого пути он является.

Фактор D является ферментом с ММ около 25000 Да, действующим на комплекс С3bB, в результате чего образуется конвертаза (С3bBb).

Фактор Р – белок, стабилизирующий комплекс С3bB, который расщепляет С3 на фрагменты С3а и С3b. Образующийся С3b взаимодействует с факторами В и D, в результате чего по механизму обратной связи резко увеличивается концентрация С3b. Эта реакция ограничивается факторами I и Н, инактивирующими С3.

Компоненты С5, С6, С7, С8, С9 являются общими для классического и альтернативного пути активации системы комплемента. При этом компонент С9 по структуре и свойствам напоминает перфорин ЦТЛ и NК-лимфоцитов.

Главными инициаторами классического пути активации системы комплемента являются иммунные комплексы (Аг+Ат), стафилококки (белок А), комплексы С-реактивного белка с лигандами, некоторые вирусы и пораженные вирусом клетки, цитоскелетные элементы клеток и другие. Классический путь начинается с активации С1-компонента, включающего каскадно его субкомпоненты (С1q, C1r, C1s), С4, С2, С3 и последующие вплоть до С9.

МАК представляет собой полый белковый цилиндр (высота 160 Å, внутренний же диаметр колеблется в зависимости от количества встроенных молекул С9), погружающийся за счет гидрофобных компонентов С9 в фосфолипидную часть мембраны чужеродных клеток. Следовательно, МАК выполняет функции перфорина. Благодаря образующимся отверстиям в мембране, содержимое клетки вытекает наружу, и она гибнет. Гибель же собственных клеток предотвращается из-за наличия в мембране видоспецифических ингибиторов комплементарной активации (С3b, C4b) и С8-связывающего белка.

Рецепторы к комплементу обнаружены на эритроцитах, фагоцитах, эндотелиоцитах, тучных клетках и В-лимфоцитах. Все они связывают продукты расщепления С3-компонента комплемента.

Система комплемента выполняет следующие функции:

  1. Опсоническую , т.е. стимулирует фагоцитоз. Эти эффекты осуществляются под воздействием С3b, C1q, Bb, C4b, C5b, C5b6, C5b67;

  2. Хемотаксическую – за счет С5а, С3е, С3а и др.;

  3. Активацию тучных клеток , в результате чего выделяется гистамин, расширяющий капилляры и вызывающий локальное покраснение при воспалении и аллергических реакциях; эта функция связана с фрагментами С5а, С3а, Ва, С4а;

  4. Лизис бактерий, чужеродных, а также старых клеток , с поверхности которых “слущиваются” защитные белки;

  5. Растворение иммунных комплексов, осуществляемое фрагментами С3b и C4b.

Участие системы комплемента в очищении сосудистого русла от попавших в кровь единичных бактериальных клеток связано с активацией по альтернативному пути. В результате иммунного ответа в сыворотке крови накапливаются к этим бактериям Ат. При взаимодействии этих Ат с Аг на поверхности бактерий создаются условия активации системы комплемента по классическому пути, в результате чего осуществляется бактериолизис (рис. 9).

У людей с дефицитом С1-С4 компонентов комплемента наблюдаются частые рецидивы воспалительных заболеваний и гноеродной инфекции. Дефицит фактора Р, стабилизирующего многомолекулярный ферментативный комплекс С5-конвертазы альтернативного пути, сопровождается повышением чувствительности к гонококкам и менингококкам.

Падение активности системы комплемента (гипокомплементемия ) может быть вызвано снижением продукции компонентов комплемента, либо повышенным их потреблением. Последнее может быть обусловлено появлением иммунных комплексов, которые связывают комплемент и вместе с ним захватываются фагоцитирующими клетками. Таким образом очищается сосудистое русло от избытка ИК. Гипокомплементемия – довольно частое явление, встречающееся при аутоиммунных процессах и других заболеваниях, что пагубно отражается на состоянии больного.

На других видах неспецифической резистентности мы остановимся при знакомстве с иммунитетом.


Отличия классического пути активации системы комплемента (схема 1) от альтернативного прежде всего состоят в следующем:

  1. Для активации системы комплемента по классическому пути необходимо образование специфических иммуноглобулинов (IgG или IgM) и иммунных комплексов, что требует определенного времени;
  2. Классический путь активации системы комплемента начинается с первых, так называемых ранних, компонентов комплемента: С1, который состоит из трех субкомпонентов (Clq, Cl г, С Is), и далее С4, С2 и СЗ.

Классический путь активации комплемента

Для активации системы комплемента иммунным комплексом необходимо, чтобы в его состав входили," как минимум, две молекулы IgG; для IgM достаточно одной молекулы. Наибольшей активностью при этом обладают IgM, IgG и три его субтипа: IgG, IgG2, IgG3. Активация системы комплемента происходит при связывании Clqсо специфическим сайтом (участком) в области Fc-фрагмента иммуноглобулинов. Для IgG это СН2-домен, а для IgM - это СН4-домен, который входит в Fc-фрагмент иммуноглобулинов.
Как упоминалось, система комплемента активируется по каскадному типу. Это значит, что при активации предыдущего компонента комплемента происходит его расщепление. Один из компонентов остается на поверхности клетки, которая участвует в образовании иммунного комплекса, а второй компонент является растворимым и "уходит" в жидкую фазу, т. е. в сыворотку крови. Тот компонент, который остался на иммунном комплексе, приобретает при этом свойство фермента и способность воздействовать на последующие компоненты комплемента, активируя их.
Итак, активация комплемента по классическому пути (см. схему 1) начинается с первого субкомпонента комплемента (Clq), который фиксируется к Fc-фрагментам иммуноглобулинов. При этом в молекуле
Clq возникают информационные изменения, что дает возможность фиксироваться к нему С1г, который, в свою очередь, приобретает способность фиксировать и активировать Cls. В результате образуется активный комплекс из составных частей С1, который приобретает способность активировать С4.
Образованию активного С1 препятствует С1-ингибитор. Его роль очень важна для контроля за активностью, с которой активируется комплемент по классическому пути. При врожденном дефиците (количества или функции) Cl-ингибитора развивается болезнь, получившая название ангионевротического отека (см. специальный раздел).
Образование активированного С1 приводит к активации С4, который распадается на два фрагмента - С4а, переходящий в растворенное состояние, и С4Ь, который остается на поверхности мембраны клетки, входящей в состав иммунного комплекса, и приббретает свойства фермента эстеразы, способного активировать С2. Образовавшийся активированный С4Ь в присутствии ионов магния расщепляет С2 на два фрагмента - С2а и С2Ь. При этом С2а присоединяется к С4Ь и образуется новое вещество, обладающее ферментными свойствами, - конвертаза 3-го компонента комплемента классического пути активации. Образовавшаяся СЗ-конвертаза (С4Ь2а) расщепляет СЗ на СЗа и СЗЬ. СЗа переходит в растворенное состояние, а СЗЬ является ключевым " как для классического, так и для альтернативного пути активации комплемента, т. е. в этом месте оба пути активации комплемента сходятся и далее процесс происходит единым путем. На этом этапе также действует инактиватор (СЗЬ-инактиватор), который называют еще фактором I. Он препятствует избыточной активации СЗ комплемента. При этом СЗЬ расщепляется на неактивные фрагменты - СЗс и C3d.
Активированный СЗЬ, связываясь с комплексом С4Ь и 2а, превращается в новый фермент - конвертазу 5-го компонента комплемента. С этого момента начинается сборка терминальных (конечных) компонентов системы комплемента С5 - С9, которые в конце концов формируются в мембраноатакующий комплекс (МАК). Под влиянием С5- конвертазы (С4Ь2аЗЬ) происходит расщепление С5 на С5а - мелкий фрагмент и С5Ь - более крупный. С5а переходит в растворенное состояние, а С5Ь является первым компонентом мембраноатакующего комплекса, который имеет рецепторы к С6 и С7. Начиная с " С6, белки в системе комплемента далее не расщепляются. Образовавшийся комплекс С5Ь67 приобретает способность прикрепляться к мембране клетки-мишени. Вслед за этим, к прикрепившемуся к мембране активированному комплексу С5Ь67 присоединяется С8 и, в принципе, в этом случае (т. е. даже в отсутствие С9) уже возможно начало лизиса стенки

клетки-мишени. Присоединение С9 к комплексу С5Ь678 значительно усиливает цитолиз стенки клетки-мишени. Образовавшийся комплекс С5Ь6789 индуцирует появление в липидном белке мембраны клетки цилиндрических пор длиной около 15 мм и диаметром 8-12 мм, что позволяет электролитам и воде проходить через нарушенную мембрану внутрь клетки и вызывать осмотический лизис клетки.

Система комплемента

Мембраноатакующий комплекс, вызывающий лизис клетки.

Система комплемента - комплекс сложных белков, постоянно присутствующих в крови. Это каскадная система протеолитических ферментов , предназначенная для гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов, она участвует в реализации иммунного ответа организма. Является важным компонентом как врождённого, так и приобретённого иммунитета.

История понятия

В конце XIX столетия было установлено, что сыворотка крови содержит некий «фактор», обладающий бактерицидными свойствами. В 1896 году молодой бельгийский ученый Жюль Борде , работавший в Институте Пастера в Париже, показал, что в сыворотке имеются два разных вещества, совместное действие которых приводит к лизису бактерий: термостабильный фактор и термолабильный (теряющий свои свойства при нагревании сыворотки) фактор. Термостабильный фактор, как оказалось, мог действовать только против определенных микроорганизмов, в то время как термолабильный фактор имел неспецифическую антибактериальную активность. Термолабильный фактор позднее был назван комплементом . Термин «комплемент» ввел Пауль Эрлих в конце 1890-х годов. Эрлих был автором гуморальной теории иммунитета и ввел в иммунологию много терминов, которые впоследствии стали общепринятыми. Согласно его теории, клетки, ответственные за иммунные реакции, имеют на поверхности рецепторы , которые служат для распознавания антигенов . Эти рецепторы мы сейчас называем «антителами » (основой вариабельного рецептора лимфоцитов является прикреплённое к мембране антитело класса IgD, реже IgM. Антитела других классов в отсутствие соответствующего антигена не прикреплены к клеткам). Рецепторы связываются с определенным антигеном, а также с термолабильным антибактериальным компонентом сыворотки крови. Эрлих назвал термолабильный фактор «комплементом» потому, что этот компонент крови «служит дополнением» к клеткам иммунной системы.

Эрлих полагал, что имеется множество комплементов, каждый из которых связывается со своим рецептором, подобно тому, как рецептор связывается со специфическим антигеном. В противоположность этому Борде утверждал, что существует «дополнение» только одного типа. В начале XX века спор был разрешен в пользу Борде; выяснилось, что комплемент может активироваться с участием специфических антител или самостоятельно, неспецифическим способом.

Общее представление

Компоненты системы комплемента

Комплемент - система белков, включающая около 20 взаимодействующих компонентов: С1 (комплекс из трех белков), С2, СЗ, …, С9, фактор В, фактор D и ряд регуляторных белков. Все эти компоненты - растворимые белки с мол. массой от 24 000 до 400 000, циркулирующие в крови и тканевой жидкости. Белки комплемента синтезируются в основном в печени и составляют приблизительно 5 % от всей глобулиновой фракции плазмы крови. Большинство из них неактивны до тех пор, пока не будут приведены в действие или в результате иммунного ответа (с участием антител), или непосредственно внедрившимся микроорганизмом (см. ниже). Один из возможных результатов активации комплемента - последовательное объединение так называемых поздних компонентов (С5, С6, С7, С8 и С9) в большой белковый комплекс, вызывающий лизис клеток (литический, или мембраноатакующий, комплекс). Агрегация поздних компонентов происходит в результате ряда последовательных реакций протеолитической активации с участием ранних компонентов (С1, С2, С3, С4, фактора В и фактора D). Большинство этих ранних компонентов - проферменты, последовательно активируемые путем протеолиза . Когда какой-либо из этих проферментов специфическим образом расщепляется, он становится активным протеолитическим ферментом и расщепляет следующий профермент, и т. д. Поскольку многие из активированных компонентов прочно связываются с мембранами, большинство этих событий происходит на поверхностях клеток. Центральный компонент этого протеолитического каскада - С3. Его активация путем расщепления представляет собой главную реакцию всей цепи активации комплемента. С3 может быть активирован двумя основными путями - классическим и альтернативным. В обоих случаях С3 расщепляется ферментным комплексом, называемым С3-конвертазой. Два разных пути приводят к образованию разных С3-конвертаз, однако обе они образуются в результате спонтанного объединения двух компонентов комплемента, активированных ранее в цепи протеолитического каскада. С3-конвертаза расщепляет С3 на два фрагмента, больший из которых (С3b) связывается с мембраной клетки-мишени рядом с С3-конвертазой; в результате образуется ферментный комплекс еще больших размеров с измененной специфичностью - С5-конвертаза. Затем С5-конвертаза расщепляет С5 и тем самым инициирует спонтанную сборку литического комплекса из поздних компонентов - от С5 до С9. Поскольку каждый активированный фермент расщепляет много молекул следующего профермента, каскад активации ранних компонентов действует как усилитель: каждая молекула, активированная в начале всей цепи, приводит к образованию множества литических комплексов.

Основные этапы активации системы комплемента.

Классический и альтернативный пути активации системы комплемента.

Система комплемента работает как биохимический каскад реакций. Комплемент активируется тремя биохимическими путями: классическим, альтернативным и лектиновым путем. Все три пути активации производят разные варианты C3-конвертазы (белка, расщепляющего С3). Классический путь (он был открыт первым, но эволюционно является новым) требует антител для активации (специфический иммунный ответ, приобретённый иммунитет), в то время как альтернативный и лектиновый пути могут быть активизированы антигенами без присутствия антител (неспецифический иммунный ответ, врождённый иммунитет). Итог активации комплемента во всех трёх случаях одинаков: C3-конвертаза гидролизует СЗ, создавая C3a и C3b и вызывая каскад дальнейшего гидролиза элементов системы комплемента и событий активации. В классическом пути для активации С3-конвертазы необходимо образование комплекса С4bC2a. Этот комплекс образуется при расщеплении С2 и С4 С1-комплексом. С1-комплекс, в свою очередь, для активации должен связаться с иммуноглобулинами класса М или G. C3b связывается с поверхностью болезнетворных микроорганизмов, что приводит к большей «заинтересованности» фагоцитов к связанным с СЗb клеткам (опсонизация). C5a - важный хемоаттрактант, помогающий привлекать в район активации системы комплемента новые иммунные клетки. И C3a, и C5a имеют анафилотоксическую активность, непосредственно вызывая дегрануляцию тучных клеток (как следствие - выделение медиаторов воспаления). C5b начинает формирование мембраноатакующих комплексов (МАК), состоящим из C5b, C6, C7, C8 и полимерного C9. МАК - цитолитический конечный продукт активации системы комплемента. МАК формирует трансмембранный канал, вызывающий осмотический лизис клетки-мишени. Макрофаги поглощают помеченные системой комплемента болезнетворные микроорганизмы.

Биологические функции

Сейчас выделяют следующие функции:

  1. Опсонизирующая функция. Сразу вслед за активацией системы комплемента образуются опсонизирующие компоненты, которые покрывают патогенные организмы или иммунные комплексы, привлекая фагоцитов. Наличие на поверхности фагоцитирующих клеток рецептора к С3b усиливает их прикрепление к опсонизированным бактериям и активирует процесс поглощения. Такое более тесное прикрепление С3b-связанных клеток или иммунных комплексов к фагоцитирующим клеткам получило название феномена иммунного прикрепления .
  2. Солюбилизация (т.е. растворение) иммунных комплексов (молекулой C3b). При недостаточности комплемента развивается иммунокомплексная патология (СКВ-подобные состояния). [СКВ = системная красная волчанка]
  3. Участие в воспалительных реакциях. Активация системы комплемента приводит к выделению из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови биологически активных веществ (гистамина, серотонина, брадикинина), которые стимулируют воспалительную реакцию (медиаторов воспаления). Биологически активные компоненты, которые образуются при расщеплении С3 и С5 , приводят к высвобождению вазоактивных аминов, таких как гистамин , из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови. В свою очередь это сопровождается расслаблением гладкой мускулатуры и сокращением клеток эндотелия капилляров, усилением сосудистой проницаемости. Фрагмент С5а и другие продукты активации комплемента содействуют хемотаксису , агрегации и дегрануляции нейтрофилов и образованию свободных радикалов кислорода. Введение С5а животным приводило к артериальной гипотонии, сужению легочных сосудов и повышению проницаемости сосудов из-за повреждения эндотелия.
    Фукнции С3а:
    • выступать в роли хемотаксического фактора, вызывая миграцию нейтрофилов по направлению к месту его высвобождения;
    • индуцировать прикрепление нейтрофилов к эндотелию сосудов и друг к другу;
    • активировать нейтрофилы, вызывая в них развитие респираторного взрыва и дегрануляцию;
    • стимулировать продукцию нейтрофилами лейкотриенов.
  4. Цитотоксическая, или литическая функция. В конечной стадии активации системы комплемента образуется мембраноатакующий комплекс (МАК) из поздних компонентов комплемента, который атакует мембрану бактериальной или любой другой клетки и разрушает ее.
Фактор С3е, образующийся при расщеплении фактора С3b, обладает способностью вызывать миграцию нейтрофилов из костного мозга, и в таком случае быть причиной лейкоцитоза .

Активация системы комплемента

Классический путь

Классический путь запускается активацией комплекса С1 (он включает одну молекулу С1q и по одной молекуле С1r и С1s). Комплекс С1 связывается с помощью С1q с иммуноглобулинами классов М и G, связанными с антигенами. Гексамерный C1q по форме напоминает букет нераскрытых тюльпанов, «бутоны» которого могут связываться с участком антител. Для инициации этого пути достаточно единственной молекулы IgM , активация молекулами IgG менее эффективна и требует больше молекул IgG.

С1q связывается прямо с поверхностью патогена, это ведет к конформационным изменениям молекулы С1q, и вызывает активацию двух молекул сериновых протеаз С1r. Они расщепляют С1s (тоже сериновую протеазу). Потом комплекс С1 связывается с С4 и С2 и затем расщепляет их, образуя С2а и С4b. С4b и С2а связываются друг с другом на поверхности патогена, и образуют С3-конвертазу классического пути, С4b2а. Появление С3-конвертазы приводит к расщеплению С3 на С3а и С3b. С3b образует вместе с С2а и С4b С5-конвертазу классического пути. С5 расщепляется на C5a и C5b.C5b остается на мембране и соединяется с комплексом C4b2a3b.Потом соединяются С6, С7, С8 и С9,которая полимеризуется и возникает трубочка внутри мембраны. Тем самым нарушается осмотический баланс и в результате тургора бактерия лопается. Классический путь действует более точно, поскольку так уничтожается любая чужеродная клетка.

Альтернативный путь

Альтернативный путь запускается гидролизом C3 прямо на поверхности патогена. В альтернативном пути участвуют факторы В и D. С их помощью происходит образование фермента СЗbВb. Стабилизирует его и обеспечивает его длительное функционирование белок P. Далее РС3bВb активирует С3, в результате образуется С5-конвертаза и запускается образование мембраноатакующего комплекса. Дальнейшая активация терминальных компонентов комплемента происходит так же, как и по классическому пути активации комплемента. В жидкости в комплексе CЗbВb В заменяется Н фактором и под воздействием дезактивирующего соединения(Н) превращается в С3bi.Когда микробы попадают в организм комплекс СЗbВb начинает накапливаться на мембране. Он соединяется с С5, который расщепляется на C5a и C5b. C5b остается на мембране. Потом соединяются С6, С7, С8 и С9.После соединения С9 с С8, происходит полимеризация С9 (до 18 молекул сшиваются друг с другом) и образуется трубочка, которая пронизывает мембрану бактерии, начинается закачка воды и бактерия лопается.

Альтернативный путь отличается от классического следующим: при активации системы комплемента не нужно образование иммунных комплексов, он происходит без участия первых компонентов комплемента - С1, С2, С4. Он также отличается тем, что срабатывает сразу же после появления антигенов - его активаторами могут быть бактериальные полисахариды и липополисахариды(являются митогенами), вирусные частицы, опухолевые клетки.

Лектиновый (маннозный) путь активации системы комплемента

Лектиновый путь гомологичен классическому пути активации системы комплемента. Он использует лектин, связывающий маннозу, (MBL) - белок, подобный C1q классического пути активации, который связывается с маннозными остатками и другими сахарами на мембране, что позволяет распознавать разнообразные болезнетворные микроорганизмы. MBL - сывороточный белок, принадлежащий к группе белков коллектинов, который синтезируется преимущественно в печени и может активировать каскад комплемента, непосредственно связываясь с поверхностью патогена.

В сыворотке крови MBL формирует комплекс с MASP-I и MASP-II (Mannan-binding lectin Associated Serine Protease, связывающие MBL сериновые протеазы). MASP-I и MASP-II весьма схожи с C1r и C1s классического пути активации и, возможно, имеют общего эволюционного предшественника. Когда несколько активных центров MBL связываются с определенным образом ориентированными маннозными остатками на фосфолипидном бислое болезнетворного микроорганизма, MASP-I и MASP-II активируются и расщепляют белок C4 на C4a и C4b, а белок С2 на C2a и C2b. Затем C4b и C2a объединяются на поверхности болезнетворного микроорганизма, формируя C3-конвертазу, а C4a и C2b действуют как хемоаттрактанты для клеток иммунной системы.

Регуляция системы комплемента

Система комплемента может быть очень опасной для тканей хозяина, поэтому ее активация должна хорошо регулироваться. Большинство компонентов активны только в составе комплекса, при этом их активные формы способны существовать очень короткое время. Если в течение этого времени они не встретятся со следующим компонентом комплекса, то активные формы теряют связь с комплексом и становятся неактивными. Если концентрация какого-то из компонентов ниже пороговой (критической), то работа системы комплемента не приведет к физиологическим последствиям. Система комплемента регулируется специальными белками, которые находятся в плазме крови даже в большей концентрации, чем сами белки системы комплемента. Эти же белки представлены на мембранах собственных клеток организма, предохраняя их от атаки со стороны белков системы комплемента.

Регуляторные механизмы в основном действуют в трех точках.

  1. С1. Ингибитор С1 контролирует классический и лектиновый пути активации. Действует двумя путями: ограничивает действие С4 и С2 с помощью связывания C1r- и С1s-протеаз и подобным образом выключает лектиновый путь, удаляя ферменты MASP из MBP-комплекса.
  2. С3-конвертаза. Время жизни С3-конвертазы уменьшают факторы ускорения распада. Некоторые из них находятся на поверхности собственных клеток (например, DAF и CR1). Они действуют на С3-конвертазы и классического, и альтернативного путей активации. DAF ускоряет распад С3-конвертазы альтернативного пути. СR1 (C3b/C4b receptor) расположен главным образом на поверхности эритроцитов и отвечает за удаление из плазмы крови опсонизированных иммунных комплексов. Другие регуляторные белки производятся печенью и в неактивном состоянии растворены в плазме крови. Фактор I - сериновая протеаза, расщепляющая C3b и C4b. С4-связывающий белок (C4BP) расщепляет С4 и помогает фактору I расщеплять C4b.Фактор H связывается с гликозаминогликанами, которые есть на собственных клетках, но не на клетках патогенов. Этот белок является кофактором фактора I, а также ингибирует активность C3bBb.
  3. С9. CD59 и Гомологичный Фактор Ограничения ингибируют полимеризацию С9 во время образования мембраноатакующего комплекса, не давая ему сформироваться.

Роль системы комплемента при болезнях

Система комплемента играет большую роль во многих болезнях, связанных с иммунитетом.