Endojen kannabinoid sistemi. Yapı, işlev

Şanghay'dan Çinli bilim adamları teknoloji üniversitesi esrarda bulunan psikoaktif bir madde olan tetrahidrokanabinolün daha güçlü analoglarını sentezledi. Biyokimyacılar araştırmalarında bu maddeleri kullanarak esrarın insan beyin hücreleri üzerindeki etkisinin mekanizmasını belirlediler. Sonuçlar Nature dergisinde yayınlandı.

İnsan merkezi sinir sisteminin aktivitesinin sözde endokannabinoid sistem tarafından kontrol edildiği bilinmektedir. Nöronlar, hücreler arasındaki sinyal iletimini etkileyen belirli maddeleri serbest bırakır. Aracılar özel protein molekülleridir - kannabinoid reseptörleri.

Bu bileşikler, bir G-protein-bağlı reseptör (veya serpantin) grubu olan GPCR'ye aittir. GPCR'ler, birçok hücre içi sinyal iletim işlemi için bir tetikleyici görevi görür. Yedi protein sarmalından veya (genellikle I, II, III, vb. Romen rakamlarıyla gösterilir) alanlarından oluşurlar, hücre zarına gömülüdürler ve her iki taraftan "dikizlenirler".

Onlara ana özellik- aktif olmayan bir durumdan aktif bir duruma geçme yeteneği (ve tersi), burada kendilerine hücrenin içinden bağlanan G-proteinleri de aktive edilir. İkincisi, GPCR'den ayrılır ve sinyali daha fazla iletir.

Resim: Zhi-Jie Liu ve ark. /Hücre

Aynı zamanda, bir dizi madde GPCR'yi etkileyebilir. Reseptöre dışarıdan bağlanırlar (yani reseptör ligandlarıdır) ve aktivasyonunu etkilerler. Böylece, agonistler, aktif olmayan ve aktif form arasındaki dengeyi aktif olana kaydırarak sinyal iletimini arttırır. Bu durumda hem %100 hem de kısmi aktivasyon mümkündür. Ters agonistler tersini yapar ve antagonistler her ikisine de müdahale eder.

Bazen bu resim, ters agonistlerin antagonistler grubuna dahil edilmesiyle büyük ölçüde basitleştirilir. Bu durumda, agonistlerin reseptörü basitçe "açtıkları" ve antagonistlerin bunu engellediği varsayılır. Ancak bu, farklı agonistlerin reseptörleri üzerinde farklı şekilde hareket ettiği gerçeğini gözden kaçırır.

Kannabinoid reseptörlerinden biri CB1'dir. 1964'te izole edilen en ünlü agonisti delta-9-tetrahidrokanabinol (THC), Cannabis sativa'da bulunan psikoaktif bir maddedir. Beyin üzerindeki etkisi, moleküler yapısının vücudun kendisi tarafından üretilen kannabinoidlere (endokannabinoidler) çok benzer olmasından kaynaklanmaktadır. Bunlar, örneğin daha sonra keşfedilen anandamid ve 2-arakidonoil-gliserol içerir. Bu maddeler beynin nöronları tarafından üretilir ve nörotransmiterlerdir, yani nöronal uyarıların iletilmesine katkıda bulunurlar. Sıçanlarla yapılan deneylerin sonuçları, anandamidin kemirgenlerin bilişsel süreçlerini etkilediğini, hafızayı bozduğunu, ancak yemek yeme zevkini artırabileceğini gösterdi.

Endokannabinoidler %100 aktiftir ve onları tam agonist yapar, THC ise sadece kısmi bir agonisttir. Bunun neden böyle olduğunu anlamak için, farklı ligandların kannabinoid reseptör 1'in uzaysal yapısını nasıl etkilediğini bilmek gerekir. Bu, tıbbi amaçlar için bilinen özelliklere sahip sentetik kannabinoidlerin geliştirilmesinin anahtarıdır.

Önceki çalışmalar, kannabinoid agonistlerinin, yani antagonistlerin ve ters agonistlerin etkisini bloke eden moleküllerin etkilerini incelemiştir. Sonuç olarak, CB 1 çok hareketli olmaz, konformasyonu (atomların uzamsal düzeni) biraz değişir, bu da bilim adamlarının protein kristallerini kolayca elde etmelerini sağlar. İkincisinin X-ışını kırınım analizi, reseptörün yapısını belirleyen net bir kırınım modeli verir. Ancak bu yaklaşım yapıyı bilmemize izin vermez. aktif formlar alıcı. Bunu yapmak için, CB 1'i aktif formunda bir şekilde stabilize etmenin bir yolunu bulmak gerekir.

Bu amaçla araştırmacılar, THC - tetrahidrokanabinol (AM11542) ve heksahidrokannabinol (AM841) için iki modifikasyon oluşturdular. Delta-9-tetrahidrokanabinol gibi reseptöre bağlanabilirler, ancak tam bir agonistik etki üretirler. Sonuç olarak, reseptör kararlı bir aktif durumdadır. Bağlı moleküller daha sonra lipid kübik faz adı verilen özel bir ortama yerleştirilir. Hücre zarlarını oluşturan lipid moleküllerinin üç boyutlu bir yapısıdır. Bu, bağlı reseptörlerin şekilsiz kümeler halinde birbirine yapışmasını önler. Kübik faz, bir kırınım modeli elde etmek için uygun doğru kristalin büyümesine yardımcı olur.

Çalışmalar, THC-AM11542 ve THC-AM841 demetlerinin uzamsal yapılarının bazı küçük farklılıklar dışında çok benzer olduğunu göstermiştir. Her iki ligand da, transmembran sarmallar tarafından oluşturulan aynı "cep" içinde yer alır, alanların yan zincirleriyle kovalent ve hidrofobik bağlar oluşturur ve ikincisinin yeniden düzenlenmesine neden olur. Helis I ve II'nin hücre dışı kısımları sırasıyla 6.6 ve 6.8 angstrom (1 angstrom 0.1 nanometreye eşittir) ve alan VI'nın sitoplazmik kısmı 8 angstrom kadar içe doğru hareket eder. Sonuç, ligand bağlama boşluğunun hacminde %53'lük bir azalma ve G-proteinine bağlanan site alanında bir artıştır.

Basitçe söylemek gerekirse, CB 1'in içinde durumunu değiştiren bir moleküler anahtar etkinleştirilir. Bir antagonist reseptöre bağlandığında, birincisi kapalı duruma geçer. Aksine, eğer bir kannabinoid serpantin ile reaksiyona girerse, o zaman sarmalların kayması CB1'in G-proteinlerini daha hızlı aktive etmesine izin verir. Diğer reseptörlerin amino asit dizilerinin analizi ile gösterildiği gibi benzer bir geçiş anahtarı, muhtemelen CB 2'de ve kannabinoidlere değil, diğer ligandlara - kemokinlere yanıt veren diğer bazı GPCR'lerde de mevcuttur.

Ancak bilim adamları sadece CB1'e ne olduğunu belirlemekle kalmadılar, ligandın hangi kısımlarının helislerin kaymasına neden olduğunu da buldular. Örneğin, sentetik kannabinoidlerin alkil kuyruğu, THC'ninkinden daha uzundu, bu da moleküllerin reseptörle daha yakından etkileşime girmesine izin vererek aktivitesini arttırdı. Bu, farklı farmakolojik özelliklere sahip bileşiklerin yaratılmasının yolunu açar.

Bu tür maddelerin örnekleri M404 ve URB597'dir: THC'nin karakteristik yan etkilerine neden olmazlar, ancak merkezi sinir sistemi üzerinde engelleyici bir etki uygulayarak epilepsi tedavisine yardımcı olurlar.

Evrimin erken evrelerinde oluşan endokannabinoid sistem, sinir ve bağışıklık sistemlerinin düzenlenmesi, enerji metabolizması ve üremesi, hücre büyümesi ve farklılaşması dahil olmak üzere vücudun birçok fizyolojik işlevini kontrol eden evrensel bir sinyal yapısıdır. Endokannabinoid sistemin ana bileşenleri, CB1 ve CB2 kannabinoid reseptörleri, endojen kannabinoidler ve bunların biyosentezinde ve bozulmasında yer alan enzimlerdir.

Sistemin tüm bağlantıları sadece insanlarda ve hayvanlar aleminin son derece organize temsilcilerinde değil, aynı zamanda 700 milyon yıl önce gezegende yaşayan en ilkel organizmalarda: yumuşakçalar, salyangozlar, hidralar, deniz kestaneleri vb.

Kannabinoid reseptörleri CB1 ve CB2, G proteinine bağlı reseptör süper ailesinin üyeleridir. İki tip reseptör arasındaki farklar, onları oluşturan amino asitlerin dizisi, sinyal mekanizmaları, lokalizasyon özellikleri ve bazı agonistler ve antagonistlerle etkileşimin doğası ile belirlenir. CB1 ve CB2 reseptörlerinin amino asit dizisi %48 aynıdır.

CB1 reseptörleri beyinde ve omurilikte lokalizedir, periferik gergin sistem ve diğer birçok organ ve doku. Beyinde, CB1 reseptörlerinin konsantrasyonu, nöromodülasyon süreçlerinde yer alan diğer tüm reseptörlerden daha yüksektir; ana konsantrasyon bölgeleri korteks, hipokampus, bazal ganglionlar, yastık, accumbens, serebellum, amigdala, hipotalamustur. Beynin bu bölümleri bilişsel işlevler, duygular, motor tepkiler, duyusal bilgi işleme, hafıza ve homeostazdan sorumludur. Minimum miktarlarda, CB1 reseptörleri beyin sapında da bulunur, ancak solunum merkezlerinde pratik olarak yoktur, bu da oldukça düşük frekansı açıklar. ölümler aşırı dozda psikoaktif esrar ile.

Sinir sistemine ek olarak, CB1 reseptörleri kalp, akciğerler, endotel, gastrointestinal sistem, prostat ve ayrıca kemik iliği, bademcikler, dalak ve timusta bulunur. Bu tip reseptör tüm organlarda bulunur. endokrin sistem: hipotalamus, hipofiz bezi, tiroid bezi, adrenal bezler, pankreas, gonadlar. Ek olarak, yağ dokusunda CB1 reseptörlerinin yüksek ekspresyonu kaydedildi. İnsanlarda, sıçanlarda ve farelerde CB1 reseptörlerinin amino asit dizisi %97-99 aynıdır.

CB2 reseptörleri esas olarak bir bağışıklık tepkisi sağlayan organ ve dokularda yoğunlaşmıştır - dalakta ve makrofajlarında / monositlerinde, timusta, bademciklerde, kemik iliğinde, kan lökositlerinde. CB2 reseptörlerinin sinir dokusunda olası lokalizasyonu hakkında ikna edici veriler henüz elde edilmemiştir, ancak bunların beyin mikrogliasında varlığı tespit edilmiştir.

Endojen kannabinoid sistemi, yapısı, işlevi ve terapötik perspektifler.

GİRİİŞ
Esrar (lat. Esrar), kenevir ailesinin (Cannabaceae) otsu bitkilerinin bir cinsidir,
birkaç tür dahil: faydalı kenevir veya ekim (Cannabis sativa), Hint keneviri (Cannabis indica), yabani ot keneviri (Cannabis rawralis). Bilimsel adı ("Cannabis sativa") kenevire 1753 yılında Carl Linnaeus tarafından verilmiştir. Kenevir, gıda (tohum), kağıt, iplik, giysi, ayakkabı, halat, halat ve kablo yapımında kullanılan zengin bir geçmişe sahiptir. Bitkinin sapları çok güçlü liflerden oluşur) ve ayrıca narkotik ürünlerin (marihuana, haşhaş vb.)
Esrarın TARİHSEL YÖNLERİ VE KULLANIMI
ECZANEDE
Hiçbir bitki, kenevirden daha uzun süredir insanlığın sürekli yoldaşı olmamıştır. Anavatanı Orta Asya'nın tam göbeğinde olan kenevir, insan eliyle dünyaya yayılmıştır. Çok uzun zaman önce Afrika'ya getirildi ve soğuğa adapte kenevir türleri, kara köprüsü atan öncülerle birlikte seyahat etti. Yeni Dünya. Her yerde bulunabilmesi ve her ortama uyum sağlayabilmesi sayesinde, kenevir büyük etkiüzerinde sosyal formlar ve kültürde insan imajı.
Görünüşe göre insanlar kenevir kullanmaya Taş Devri kadar erken başlamışlar. Tayvan'da arkeologlar, muhtemelen 10.000 yıl önce kenevir sapları kullanılarak yapılmış çanak çömlek kalıntıları buldular.
Antik Çin'de kenevir ip, kumaş ve kağıt üretimi için bir hammaddeydi ve tohumlarından gıda ve boya üretiminde kullanılan yağı çıkarmayı öğrendiler. MÖ 2729'da Tıp bilgisi olan İmparator Shen Nung, esrarı ilaç olarak tavsiye etti. MÖ II. Yüzyıldan itibaren. Sakinleştirici, analjezik ve uyku hapı olarak tanımlandığı bir Çin tezi "Bitkisel" vardır.
Çin'den, esrarın sarhoş edici etkisine dair bilgiler Hindistan'a girdi ve burada mistik vecd yaratmanın bir yolu olarak dini törenlerde kullanılmaya başlandı. Hindistan'da "kutsal" bitkilerin sayısına bile girdi. Hindulardan, Persler ve Asurlular, kenevirin nasıl kullanılacağını ve onlardan çağımızın başında - Arapları öğrendiler.
İskitler - göçebe bir barbar grubu Orta Asya, girmiştir Doğu Avrupa MÖ 700 civarında. e., ve Kırım'dan Voronej'e yerleşmiş - esrar tüketimini Avrupa dünyasına getiren insanlardı. Herodot onları anlatır yeni yöntem kenevir buhar odası gibi bir şey olarak kendi kendine zehirlenme.
O ülkede (Scythia) yetişen tek bir kenevir çeşidi vardır, özellikle sap kalınlığı ve yüksekliği bakımından ketene çok benzerler; bu açıdan kenevir çok daha iyidir: hem kendi başına hem de ekili bir ürün olarak yetişir... Yani İskitler bu kenevirden biraz tohum topladıklarında, kumaşın altına (buhar odası) sürünürler ve sonra tohumları koyarlar. kızgın taşlarda; aynı şekilde, serilmek, sigara içmek ve öyle bir buhar vermek ki hiçbir Yunan buhar banyosu karşılaştırılamaz. Bu buhardan memnun olan İskitler yüksek sesle bağırıyorlar. / Herodot, Bildiriler, H. Sagu, çev. (Londra: George Bell and Sons. 1901), kitap. IV, ch. 74/
Başka bir yerde Herodot, buna benzer başka bir yöntemden söz eder.
(İskitler) böyle bir meyve veren, bir daire içinde topladıkları ve ortasında ateş yaktıkları ve ateşe attıkları başka ağaçlar keşfettiler. Ateşe atılan yanan meyvenin buharını teneffüs ederek, tıpkı Yunanlıların şarapla sarhoş olması gibi, onun kokusuyla sarhoş olurlar. Ve ne kadar çok meyve atarlarsa, o kadar çok sarhoş olurlar - ta ki dans etmeye ve şarkı söylemeye başlayana kadar. / Herodot, kitap. ben, ch. 202/

Avrupa'da, kenevir Orta Çağ kadar erken bir tarihte biliniyordu, ancak Avrupalılar için uzun süre endüstriyel bir ürün olarak kaldı - halat üretimi için ana hammadde. İspanyollar onu 1545'te Kuzey Amerika ve Meksika'ya bu kapasitede getirdiler.
1798'de Napolyon, birlikleriyle Mısır'ı işgal etti. Ordu, araştırmacıların, düzenli esrar kullanımının neden olduğu yerli erkek nüfusun çoğunluğunu etkileyen bir tür "ruhsal felç"in garip durumuna dikkat çeken bilimsel bir keşif gezisi içeriyordu. Görünüşe göre, bu olaylar bir başlangıçtı. modern tarih esrarın uyuşturucu olarak kullanılması.
Avrupalıları kenevirle tanıştırmanın bir başka yolu da 19. yüzyılda İngilizler tarafından sömürgeleştirilen Hindistan'dır. Birleşik Krallık'ta, esrarın tıbbi özelliklerinin popülerleşmesi, Hindistan'da kaldığı süre boyunca analjezik, antikonvülsan, antispazmodik, antiemetik ve hipnotik olarak kullanımının terapötik etkilerini gözlemleyen İrlandalı bilim adamı ve doktor W.B.O. Shaunnessy'nin çalışmaları ile ilişkilidir. . 1842'de WBO Shaunnessy, kas gevşetici, antikonvülsan, analjezik ve antiemetik etkileri de kaydettiği esrar kullanımına ilişkin kendi sonuçlarını yayınladı. Bu yayından bu yana, esrarın tıbbi kullanımı hızla genişledi. İngiltere'de, buna dayalı ilaçlar kısa süre sonra "reçetesiz" oldu ve 1854'te ABD Farmakopesine dahil edildi, ardından Amerikan pazarı esrar içeren ilaçlarla doldu. Kraliçe Victoria'nın kişisel doktoru J.R. Reynolds, 1890'da 30 yılı aşkın deneyimine dayanarak, saflaştırılmış Hint kenevirinin dikkatli kullanıldığında en değerli ilaçlardan biri olduğunu yazmıştı. Senil uykusuzluk, nevralji, kadınlarda periyodik ağrı, migren, gut ağrısı, klonik spazmlar ve beyin lezyonlarında bazı epileptiform konvülsiyonlar, gece krampları, astım, dismenore vb. dahil olmak üzere birçok hastalıkta etkili olduğunu düşündü.
ABD'de esrar tarihi başlangıçta mutluydu. Esrar tüketimi damgalanmadı veya teşvik edilmedi. Bu durum 1930'ların başlarına kadar, ABD Özel Narkotik Müfettişi Harry J. Enslinger'in kampanyaları genel bir histeri yaratana kadar sürdü. Enslinger, yağlayıcılar, gıda, plastikler ve liflerden kenevir rekabetini ortadan kaldırmakla ilgilenen ABD kimyasal ve petrokimya endişelerinin emriyle büyük ölçüde hareket etmiş görünüyor.
sınırları içinde Sovyetler Birliği ve Rusya, esrar tüketim merkezleri, görünüşe göre, çok eski zamanlardan beri var olmuştur - örneğin, Güney Sibirya ve Orta Asya. Rusya'da, 1928'de, ceza kanununa esrarın serbest dolaşımını yasaklayan bir madde eklendi. 1961 BM Uyuşturucu Sözleşmesi, esrarı serbest dolaşımı yasak olan bir narkotik ilaç olarak sınıflandırdı.
Şimdiye kadar kullanılan tüm sarhoş edici maddeler arasında esrarın en güvenlileri arasında olduğu açık gerçeği karşısında, esrar tüketiminin acımasız zulmü nasıl açıklanabilir. Sosyal sonuçları alkolünkilerle eşleşmiyor. Esrar, kullanıcılarında kabul edilen değerlerin koşulsuzlaştırılmasını teşvik ettiği için egemen kültür üzerinde bir lanettir. Bilinçaltı alanları üzerindeki psychedelic etkileri sayesinde, bir yaşam tarzının özü olarak esrar, hayranlarını rekabet ve rekabete daha az yönelik davranış kalıplarıyla sezgisel temasa getiriyor. Bu nedenle marihuana kabul edilemez. çağdaş kültür ofis, kahve gibi endüstriyel kültürün "değerlerinin" takdirini artıran içecekler memnuniyetle karşılanır ve teşvik edilir. Esrar tüketimi, erkek etkisi ve katı hiyerarşi değerlerine sapkın ve derinden sadakatsiz bir şey olarak algılanıyor gibi görünüyor. Bu nedenle, esrarın yasallaştırılması karmaşık bir konudur, çünkü “ego” nun egemenliğine dayalı değerleri geliştirebilecek ve hatta değiştirebilecek belirli bir sosyal faktörün meşrulaştırılmasını içerir.
Esrar, 1928'de Cenevre Sözleşmesi'nin onaylanması sonucunda yasaklandı.
1925 ve daha sonra - diğer yasal düzenlemelerle.

ENDOKANABİNOİD SİSTEMİNİN YAPISAL VE FONKSİYONEL ORGANİZASYONU İLE İLGİLİ GENEL KAVRAMLAR
Toplamda, kenevirde yaklaşık 400 bulundu organik bileşikler. Bunlardan yaklaşık 60'ı ilk olarak içinde keşfedildi, bu yüzden onlara "kannabinoidler" denir (bazı kannabinoidler doğada başka hiçbir yerde bulunmaz). Esrarın aktif (narkotik aktif) prensibi, "kannabinoller" genel adı altında bir kannabinoid alt grubudur. 1964'te Kudüs İbrani Üniversitesi'nden Rafael Mehulam, delta-9-tetrahidrokanabinolün (THC) esrarın neredeyse tüm farmakolojik etkilerinden sorumlu bileşik olduğunu belirledi.
Kenevir - delta-9-tetrahidrokanabinolün aktif metabolitinin vücutta dağılımı ve dönüşümü.
Delta-9-tetrahidrokanabinol, yağlarda ve dolayısıyla insan vücudunun yağ içeren dokularında, özellikle beyin dokularında yüksek oranda çözünür. Karaciğerde parçalanarak iki maddeye dönüşür: 11-hidroksi-THC (“11-OH-THC”) ve 11-norp-9-karboksi-delta-9-THC (“11-nor-THC”) . Bu maddeler ("delta-9-THC metabolitleri" olarak adlandırılır) psikotropik aktiviteye sahip değildir, aksine suda çözünür ve idrar ve dışkıyla hızla atılır. Bununla birlikte, delta-9-THC'nin karaciğerdeki metabolizması oldukça yavaştır ve yok edilmeden önce, önemli bir kısmının yağ dokusu da dahil olmak üzere yüksek yağ içeriğine sahip dokulara “emmesi” için zaman vardır. İçlerinde birikir ve sonra yavaş yavaş kana yeniden salınır. Bu mekanizma nedeniyle, THC'nin yarı ömrü (kandaki bir maddenin konsantrasyonunun yarıya indiği süre) yaklaşık 3 gündür. Bir sigaradan sonra, idrarda 3 gün boyunca, yağ dokularında THC metabolitleri tespit edilir - 2 haftaya kadar; ve düzenli esrar içicilerinde THC, kullanımın kesilmesinden sonra bir ay veya daha uzun süre kanda bulunur. Araştırmacılar, THC'yi bağlayan reseptörleri belirleme göreviyle karşı karşıya kaldılar.
Endokannabinoidlere ek olarak reseptörlerini, metabolik sentez ve bozunma yollarını içeren ECBS'nin keşfedilmesine yol açan THC çalışmalarıydı.
alıcılar.
1988'de St. Louis Üniversitesi'nden Allyn Howlett, THC'nin kimyasal türevlerinden birini radyoaktif olarak etiketledi, farelere enjekte etti ve kannabinoid CB1 reseptörleri adı verilen beyin moleküler yapıları ile etkileşime girdiğini buldu. 1993 yılında, esas olarak lenfoid doku ve makrofajlarda lokalize olan kannabinoid tip 2 CB2 reseptörleri tanımlandı ve bunların vücudun bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde rol oynadığı görüldü.
İnsan ve sıçan kannabinoid reseptörleri %97'nin üzerinde homoloji gösterir (zar ötesi bölgelerde %100).
Bilim adamları kısa süre sonra CB1'in beyindeki en çok sayıda G proteinine bağlı reseptörden biri olduğunu keşfettiler. Aktivasyonları, hücrelerde sıklıkla iyon kanallarının geçirgenliğinde değişikliklere yol açan karmaşık sinyal biyokimyasal reaksiyonlarını indükler. CB1 reseptörleri, aynı proteinler aracılığıyla potasyum (ağırlıklı olarak aktivasyon) ve kalsiyum Q- ve N tipi (inaktivasyon) kanallarını düzenler. CB1 reseptörlerinin vasküler düz kasta voltaj kapılı L tipi kalsiyum kanallarını inaktive ettiği de gösterilmiştir. G proteinleri aracılığıyla, CB1 reseptörleri adenilat siklazı aktive edebilir.

CB1 reseptörü yedi transmembran alanına sahiptir. CB1 reseptörlerinin en yüksek konsantrasyonu CNS'de gözlenir. Sempatik ganglionlar dahil periferik sinir sisteminde ve ayrıca hipofiz bezinde, adrenal bezlerde, üreme organlarında, kalpte, vasküler endotelde, akciğerlerde, gastrointestinal sistemde, mesanede ve immünokompetan hücrelerde bulunurlar. Çevrede CNS'dekinden önemli ölçüde daha az CB1 reseptörü vardır, ancak bu, periferik CB1 reseptörlerinin vücut fonksiyonlarını düzenlemedeki rolünün küçük olduğu anlamına gelmez. Özellikle, CB1 reseptörleri, periferik organ kütlesinin sadece küçük bir bölümünü oluşturan sinir uçlarının zarlarında önemli miktarlarda lokalizedir. CNS'deki CB1 reseptörlerinin dağılımı düzensizdir, en yüksek yoğunlukları kortekste bulunmuştur. yarım küreler, hipokampus, hipotalamus, beyincik, bazal ganglionlar, beyin sapı, omurilik ve amigdala. Bir maddenin psikoaktif etkisi, onun serebral korteks üzerindeki etkisiyle ilişkilidir. Hafıza izlerinin oluşumunda rol oynayan bir beyin yapısı olan hipokampus, esrar zehirlenmesi sırasında hafızanın bozulmasından sorumludur. Motor fonksiyonların ihlali, esrarın motor kontrol beyin merkezleri üzerindeki etkilerinin bir sonucu olarak gelişir. Beyin sapı ve omurilikte ağrının azalmasına neden olur (beyin sapı ayrıca tıkama refleksini de kontrol eder). Hipotalamus iştahın düzenlenmesinde, amigdala ise duygusal tepkilerde yer alır. Bu nedenle, esrarın etkilerinin çeşitliliği, beynin ana yapıları üzerindeki etkisiyle ilişkilidir.
Sinir uçlarında (CNS'de ve periferde) bulunan CB1 reseptörleri, uyarıcı ve engelleyici aracıların salınımını modüle eder, böylece karşılık gelen sinyallerin iletimini arttırır veya inhibe eder. Budapeşte'deki Macar Bilimler Akademisi Deneysel Tıp Enstitüsü'nden Tamász Freund ve Washington Üniversitesi'nden Kenneth McKee tarafından yapılan araştırmalar, kannabinoid reseptörlerinin yalnızca belirli nöron türlerinde bulunduğunu ve bunların konumlarının çok tuhaf olduğunu gösterdi. CB1, beynin ana inhibitör nörotransmiteri olan gama-aminobütirik asidi (GABA) serbest bırakan nöronlar üzerinde yoğunlaşmıştır (GABA'nın etkisi altında, sinir hücreleri elektriksel uyarılar üretmeyi durdurur). CB1, özellikle iki nöron arasındaki temas alanı olan sinapsların yakınında yoğun bir şekilde dağılmıştır. Kannabinoid reseptörlerinin bu düzenlemesi, bilim adamlarının GABA sinapsları yoluyla sinir sinyallerinin iletilmesine dahil olduklarını öne sürmelerine yol açtı.
CB2, CB1 gibi, bir G proteini aracılığıyla adenilat siklaza bağlanır. En yüksek reseptör mRNA miktarı insan dalak ve bademciklerinde bulundu. Maksimum CB2 seviyesi, B lenfositlerinde, NK hücrelerinde, daha az ölçüde - monositlerde ve polimorfonükleer lökositlerde ve en çok düşük seviye T8 ve T4 lenfositlerinde not edilir. Kanabinoid bağlama bölgeleri, muhtemelen histamin salınımını inhibe ettiği mast hücrelerinde olduğu kadar, dalağın B-lenfositleri, lenf düğümleri, Peyer yamaları üzerinde de bulunmuştur.
Vücutta CB1 ve CB2 reseptörlerine ek olarak, diğer kannabinoid reseptörlerinin (veya alt tiplerinin) varlığını varsaymak için nedenler vardır. Özellikle, CB1 ve CB2 reseptörleri için belirgin bir afiniteye sahip olmayan endojen bileşik palmitoiletanolamid (PEA), seçici CB2 antagonisti SR144528'i zayıflatabilen, ancak CB1 reseptörlerinin seçici bir blokeri olan SR141716A'yı zayıflatmayan bir antinosiseptif etkiye neden olur. Bu fenomeni kullanarak farklı nosisepsiyon modelleri üzerinde analiz etmek çeşitli yollar maddenin uygulanmasının yanı sıra PEA'nın anandamid ile etkileşimi üzerine, araştırmacılar vücutta "CB reseptörleri" olduğu sonucuna varmışlardır - bunlar vanilloid reseptörlerinin tipine ait değildir, SR144528'e duyarlıdır ve SR141716A ile etkileşime girmezler. Aynı alt tip - "CB iyi" reseptörler - farenin vas deferensinde bulundu.
Mezenterik damarlarda "SR141716A'ya duyarlı, CB1 değil, CB2 değil, vanilloid değil" olarak adlandırılan reseptörlerin varlığına ilişkin veriler ortaya çıkmıştır. Agonistleri anandamid, metanandamid ve kannabidiolün bazı analogları ve seçici bir CB1 reseptör antagonisti olan SR141716A antagonistidir.
Burada şu soruyu sormalısınız: Beynin sinyal sistemi neden bitki kökenli bir maddeyi bağlayan bir reseptöre ihtiyaç duyar?
Ligandlar.
1. Biyosentez, lokalizasyon, ana fonksiyonlar
1970'lerde keşfedilen endojen opioidler enkefalin ve endorfin örneğini kullanarak, bilim adamları vücudun kendi endojen kannabinoidlerini ürettiğini öne sürdüler. 1992'de, THC'nin tanımlanmasından 28 yıl sonra, Mehulam beynin ürettiğini gösterdi. yağ asidi CB1 reseptörlerine bağlanabilen ve esrarın bilinen tüm etkilerini taklit edebilen. Bilim adamı bu bileşiğe anandamid adını verdi (Sanskritçe "ananda" kelimesinden - mutluluk). Daha sonra, Irvine'deki California Üniversitesi'nden Daniel Piomelli ve Nefi Stella, beynin bazı bölümlerinde anandamidden bile daha yüksek olduğu ortaya çıkan, benzer özelliklere sahip başka bir lipid olan 2-araşidonoil-gliserol (2-AG) keşfettiler. Bu iki bileşik, beynin ana endojen kanabinoidleri veya endokannabinoidlerdir. Endokannabinoidlere kimyasal açıdan büyük bir benzerlik gösteren esrar, beyindeki kannabinoid reseptörlerini aktive edebilmektedir.
Her iki bileşik de bir nöromodülatör ve bir nörotransmitter olarak işlev görür. Konvansiyonel nörotransmiterler, aksonun ince uçlarında (presinaptik terminaller) küçük kesecikler içinde depolanan suda çözünür maddelerdir. Bir nöron, aksondan presinaptik terminallere bir elektrik sinyali göndererek bir dürtü oluşturduğunda, nörotransmiterler veziküllerden salınır, dar hücreler arası boşluk (sinaptik yarık) boyunca yayılır ve alıcı nöronun (postsinaptik nöron) yüzeyindeki reseptörlerle etkileşime girer. ). Endokannabinoidler ise sinaptik veziküllerde birikmeyen ancak bileşenlerinden hızla sentezlenen lipidlerdir. hücre zarı, gerektiği gibi (istek üzerine). Bir nörondaki kalsiyum seviyesindeki bir artış veya belirli G-protein bağlı reseptörlerin aktivasyonu ile, hücrelerin tüm bölümlerinden dışarıya salınırlar ve nöronlarda ve astrositlerde belirli bir geri alım mekanizması kullanılarak hücre dışı boşluktan hızla çıkarılırlar. "anandamid taşıyıcı"). Hücrelerde, anandamid muhtemelen yağ asidi amid hidrolaz yoluyla araşidonik asit ve etanolamin'e hidrolize olur. Nöronlarda ve diğer hücrelerde bulunan bu mikrozomal enzim, 2-AG'nin hidrolizini de katalize eder.
Anandamit.
Anandamit, fosfolipaz D'nin katılımıyla N-araşidonilfosfatidiletanolamin hidrolizi sırasında oluşur. Ağırlıklı olarak CB1 tipi için bir afinite ile kannabinoid reseptörlerinin kısmi bir agonistinin özelliklerini gösterir.
Vücuda dışarıdan verildiğinde anandamidin etkileri, ekzojen kanabinoidlerinkine benzer, ancak hidrolizinden dolayı görünüşe göre daha kısadır. THC ve anandamid için en tipik olanı (farelere ve sıçanlara uygulandığında) motor aktivitede azalma, katalepsi, analjezi, vücut sıcaklığındaki azalma - "kannabinoid tetrad" Tüm davranış testlerinde, anandamid aktivitede THC'den daha düşüktür.
Anandamid bradikardiye neden olur, bileşiğin uygulanmasından sonra kan basıncı önce yükselir, ardından uzun süreli bir düşüş olur. Anandamidin baskı etkisi, görünüşe göre damarların düz kasları üzerindeki doğrudan bir etkiden kaynaklanmaktadır, hipotansif etki, kalp ve kan damarlarındaki sempatik liflerin varisli kalınlaşmasından noradrenalin salınımının (presinaptik etki) inhibisyonu ile açıklanmaktadır. Anandamid, hayvanlarda prolaktin ve büyüme hormonu salınımını azaltabilir.
ANA'nın üreme süreçleri üzerindeki etkisi not edildi. ANA'nın sperm doğurganlığını azalttığı gösterilmiştir. deniz kestanesi akrozomal reaksiyonun inhibisyonu nedeniyle Daha sonra deniz kestanesinin yumurtalarında APE ve az miktarda palmitik, stearik ve araşidonik asit etanolamidlerinin varlığını göstermek mümkün oldu. Sıçan testislerinde ANA ve öncülünün varlığı ve bu bileşiklerin bu dokudaki biyosentezleri gösterilmiştir.
Anandamidin kannabinoid olanlara ek olarak diğer reseptörlerle etkileşime girdiğine dair kanıtlar vardır.
Böylece, anandamidin, NMDA reseptörleri tarafından düzenlenen sinaptik iletim üzerindeki inhibitör uyarıcı etkisi (epilepsi gelişiminde önemli bir rol oynar) gösterilmiştir. "Tetrad" testlerinde anandamid ile seçici CB1 bloker SR141716A arasında antagonizmanın olmaması, anandamidin diğer nörotransmitter sistemleri ile etkileşimini de gösterir.
Kannabinoidlerin 5-HT3 reseptörleri (serotonin reseptör blokerleri) üzerindeki doğrudan inhibitör etkisine ilişkin veriler elde edilmiştir. Aynı zamanda, tümör kemoterapisi olan hastalarda meydana gelen bulantı ve kusma için 5-HT3 reseptör antagonistleri ve kannabinoidler arasındaki terapötik potansiyeldeki benzerliğe dikkat çekilir.
Bir kannabinoid reseptör agonisti olarak Palmitiletanolamid (PEA)
1995'te yürütülen çalışmalar, yakın analog anandamid palmitiletanolamid (PEA) için bir CB2 reseptör agonisti olarak olası bir işlevi önerdi. Mikromolar altı dozlarda PEA'nın sıçan bazofilik lösemiden (RBL-2H3) ve antijenle tedavi edilen mast hücrelerinden serotonin salınımını inhibe ettiği ve yüksek afiniteli kanabinoid ligandını membran preparasyonlarından, RBL-2H3 hücrelerinden seçici olarak yerinden ettiği bulundu. ANA'nın böyle bir etkisi yoktu ve aksine, PEA ve sentetik kannabinoidlerin immünosupresif etkisinin bir antagonisti olarak hareket etti. Ayrıca, RBL-2H3 hücrelerinin CB2'yi ifade ettiği ancak CB1 reseptörünü ifade etmediği bulundu.
Bu veriler, olası bir CB2 reseptör agonisti olarak PEA'ya işaret ediyor gibi görünüyordu ve bu bileşiğin daha önce açıklanan anti-inflamatuar etkilerinin yanı sıra RBL-2H3 hücrelerinin hem PEA hem de ANA'yı sentezlediği, yuttuğu ve bozduğu bulgusu ile desteklendi.
Bununla birlikte, CB2 reseptör DNA'sı ile transfekte edilmiş hücreler üzerinde gerçekleştirilen sonraki çalışmalar, PEA'nın, CB2 reseptörlerini aşırı eksprese eden hücrelerin membran preparasyonlarına bağlanmak için kannabinoid ligandları ile rekabet edemediğini göstermiştir. Bu, PEA'nın bazofiller ve mast hücreleri üzerindeki aşağı düzenleyici etkisinin bilinen herhangi bir kanabinoid reseptörü tarafından aracılık edilmediği önerisine yol açtı ve diğer CB1 olmayan ve CB2 olmayan kannabinoid reseptörlerinin yanı sıra başka bir ligandın varlığına işaret etti. CB2 reseptörü.
Başka bir endojen kanabinoid olan 2-araşidonoilgliserol, CB2 için doğal bir ligand olduğunu iddia eder, bu da CB1'e afinite gösterir ve karakteristik kannabimimetik farmakolojik özelliklere sahiptir.

2-Araşidonoilgliserin
Önceleri sadece tri- ve digliseritlerin metabolizmasında bir ara madde olarak veya araşidonik aside alternatif bir öncü olarak kabul edilen 2-araşidonoilgliserol, kannabimimetik aktivitesinin keşfedilmesi nedeniyle 1980'lerde tekrar ilgi gördü. Kuşkusuz, 2-AG'nin kannabimimetik özellikleri, üç fonksiyonel gruptan ikisinin, yani hidroksil grubu ve n-pentil radikalinin, kannabinoid farmakoforunu oluşturduğuna inanılan kimyasal yapısına dayanarak tahmin edilebilir. ve ANA molekülünde. Bu kannabimimetik metabolitin nanomolar konsantrasyonları, farklılaşmamış hücrelerde hücre içi Ca#2+ konsantrasyonunda hızlı ve geçici bir artışa neden oldu.
Her durumda, 2-araşidonilgliserolün (2-AG) biyosentezi, inositol trifosfat ve diasilgliserol, DAG AG oluşumunu katalize eden aynı enzimler dizisinin katılımıyla gerçekleştirilir. İkincisi, lizofosfolipidlerin veya triaçilgliserollerin hidrolizi ile de oluşturulabilir.
Serbest bırakıldıktan sonra 2-AG, anandamid taşıyıcı tarafından yeniden alınabilir ve ardından hidrolize edilebilir.
2-AG'nin merkezi sinir sistemi üzerindeki farmakolojik etkisi ve onun içindeki tespiti, 2-AG'nin ek bir kannabimimetik nöromodülatör olarak bir rol oynadığını öne sürse de, düzenleyici işlevi muhtemelen ANA'yı zayıf bir şekilde bağlayan CB2 reseptörlerini içeren periferik hücrelerde lokalizedir ve çok daha önemli.. Gerçekten de 2-AG, ancak ANA değil, murin B6C3F1 splenosinlerinin proliferasyonunu inhibe eder ve bu iki bileşikten sadece 2-AG, aynı hücrelerde forskolin ile indüklenen adenilat siklaz aktivasyonunu da inhibe edebilir. ikincisi sadece CB2 reseptörlerini ifade eder. Bunu desteklemek için fare dalaklarında, fare ve insan splenositlerinde ve ayrıca CB2 reseptör transkriptlerinin her zaman baskın göründüğü bazı T hücre dizilerinde CB1 reseptörünü kodlayan çok az miktarda RNA'nın bulunduğu gösterilmiştir.
2-AG'nin immünomodülatör bir "endokannabinoid" olarak birincil işlevi, en azından CB1 reseptörlerini eksprese etmeyen immünokompetan hücrelerde, köpek dalağından diğer kannabimimetik olmayan monoasilgliserollerle birlikte 2-AG'nin izolasyonuna ilişkin verilerle de desteklenir, saptanabilir miktarda ANA içermez.
ligand etkileşimleri
1. İnhibisyon depresyonu.
Olağandışı nörotransmiterler kannabinoidler, uzun yıllar bilim adamları için çözülemez bir gizem olarak kaldı: hangi işlevleri yerine getirdikleri tamamen belirsizdi. Sorunun cevabı 1990'ların başında alındı. oldukça beklenmedik bir şekilde. B. Alger ve Maryland Üniversitesi Tıp Fakültesi'ndeki meslektaşı Thomas Pitler, hipokampusun piramidal nöronlarını incelediler, olağandışı bir fenomen gözlemlediler. Hücrelerin içindeki kalsiyum konsantrasyonunda kısa süreli bir artıştan sonra, diğer nöronlardan GABA şeklinde onlara gelen engelleyici sinyaller nedense zayıfladı.
Benzer bir fenomen, Paris'teki René Descartes Üniversitesi'ndeki Beyin Fizyolojisi Laboratuvarı'ndan Alain Marty tarafından beyincik nöronlarını incelerken de gözlemlendi. Çok sıra dışı davranış sinir hücreleri sinir sinyallerini alan nöronların bir şekilde sinyal gönderen nöronları etkilediğini öne sürdü. Ama 1990'ların başında. nörofizyologlar olgun beyindeki sinir sinyallerinin sinapslar yoluyla sadece bir yönde iletildiğini biliyorlardı: presinaptik nörondan postsinaptik olana.
Bilim adamları fenomeni incelemeye başladı. Buna depolarizasyon kaynaklı inhibisyon baskılaması (DSİ) adını verdiler.DSİ'nin ortaya çıkması için, postsinaptik nörondan bilinmeyen bir aracının salınması gerektiği, bunun da GABA'yı serbest bırakan presinaptik nörona ulaşması ve onun salınımını bastırması gerektiği öne sürüldü.
Sinir sinyallerinin bu şekilde geriye dönük iletimi şimdiye kadar sadece gelişen sinir sisteminde kaydedilmiştir. Olgun nöronların etkileşimine de katılırsa, beyinde meydana gelen birçok süreçte önemli bir rol oynaması mümkündür. Örneğin geriye dönük sinyalleşme, normal sinaptik iletim yoluyla gerçekleştirilmesi sorunlu veya hatta imkansız olan sinirsel işlem biçimlerini kolaylaştırabilir. Geriye dönük sinyalin doğasının aydınlatılmasının nörofizyoloji için ne kadar önemli olduğu açıkça ortaya çıkıyor. Ancak bilim adamlarının aracı rolü için hangi maddeleri test ettikleri önemli değil, hiçbiri beklentilerini karşılamadı.
2001 yılında, bu makalenin yazarlarından biri olan R. Nykoll, San Francisco'daki California Üniversitesi'nden Rachel Wilson ile birlikte, endokannabinoidlerden (2-AG) birinin gizemli bir arabulucu için tüm kriterleri karşıladığını buldu. Araştırmacılar, presinaptik hücre üzerindeki kannabinoid reseptörlerini bloke eden bir bileşiğin, DSI gelişimini engellediğini ve bunun tersine, CB1 reseptörlerini aktive eden bileşiklerin bu fenomeni taklit ettiğini buldular. Kısa süre sonra, kannabinoid reseptörlerinden yoksun farelerin de hiçbir zaman DSİ geliştirmediği gösterildi. Bilim adamları, GABA nöronlarının presinaptik terminallerindeki reseptörlerin, komşu postsinaptik hücrelerin zarlarından salınan kanabinoidleri tespit etmek ve daha sonra onlarla etkileşime geçmek için tasarlandıkları sonucuna vardılar.
DSİ'nin beyin aktivitesinin önemli bir bileşeni olduğu çok geçmeden anlaşıldı. Geçici depresyon-inhibisyonu, uzun vadeli güçlenmeyi, yani bilgilerin hafızaya alınması nedeniyle sinapsların güçlendirilmesi sürecini geliştirir. Bilginin hatırlanması ve iletilmesi genellikle büyük nöron popülasyonlarından ziyade küçük nöron grupları tarafından sağlanır ve endokannabinoidler, küçük sinir hücresi topluluklarını etkilemek için çok uygundur. Yağda çözünen bileşikler oldukları için difüze olamazlar. su ortamı herhangi bir önemli mesafe üzerinde ve etkili absorpsiyon ve yok etme mekanizmaları, aktivitelerini kısa bir zaman aralığı ile sınırlar. Bu nedenle, DSİ, bireysel nöronların komşularından kısa bir süreliğine bağlantısını kesmesine ve kendilerine gelen bilgileri kodlamasına izin veren kısa süreli yerel bir olgudur.
Son keşifler, endokannabinoidlerin nöronal etkileri ile davranışsal ve fizyolojik etkileri arasındaki ilişkiye ışık tuttu. Anksiyetenin fizyolojik mekanizmalarını inceleyen araştırmacılar, genellikle kemirgenlerde, bazı uyaranlar (sinyaller) ile hayvanlarda korkuya neden olan bir faktör arasında koşullu bir refleks bağlantısı geliştirir. Böyle bir prosedür sırasında, ses genellikle kemirgen pençelerinin zayıf bir elektrik akımı ile kısa bir tahrişi ile birlikte kullanılır. Bir süre sonra, sesi duyan hayvan, elektrik çarpması beklentisiyle donar. Sese tekrar tekrar elektriksel ağrı stimülasyonu eşlik etmezse, ondan korkmayı bırakır: gelişmiş şartlı refleks kaybolur. 2003 yılında, Psikiyatri Enstitüsü'nden Giovanni Marsicano. Münih'teki Max Planck, beyinlerinde CB1 olmayan farelerin, patilerinde ağrılı tahrişle dolu bir sesten korkmayı çabucak öğrendiklerini, ancak CB1'i bozulmamış hayvanlardan farklı olarak, ses ile birleşmeyi kestiğinde kendilerini korkudan kurtaramadıklarını gösterdi. ağrı.
Benzer çalışmaların sonuçları endokannabinoidlerin ortadan kaldırılmasında önemli bir rol oynadığını göstermektedir. olumsuz duygular ve geçmiş deneyimlerle ilişkili ağrı. Beyinde anormal derecede düşük miktarda kanabinoid reseptörü veya yetersiz endojen kanabinoid salınımının travma sonrası stres sendromu, fobiler ve bazı kronik ağrı biçimleriyle ilişkili olması mümkündür.
ECBS'nin stresten kurtulmaya yönelik olası işlevlerinden biri, genellikle etkin olmayan, "sessiz" bir durumda. Bir kişiye yardımcı olarak vücudun homeostazını orijinal durumuna geri yüklemek, eski haline getirmek için geçici olarak etkinleştirilir:
gevşemek (ağrı ve kaygıda azalma sağlamak; vücut ısısının, hormon üretiminin, düz kas tonusunun ve kan basıncının modülasyonu);
dinlenme (motor davranışın inhibisyonu ve sedasyonun sağlanması);
unutmak (hoş olmayan anıların ortadan kaldırılmasını sağlamak);
hem hücresel hem de duygusal düzeyde kendinizi koruyun;
yemek (iştah açıcı etkiler yaratan ve yemekten alınan zevki artıran).

2. Glutamaterjik iletim ve nöroproteksiyonun düzenlenmesi
Şu anda, kan akışının bozulması durumunda beyin dokusu hasarının önlenmesi ve tedavisinde umut verici farmakolojik yaklaşımlardan biri, toksik uyarma süreçlerinin (eksitoksite) baskılanması gibi görünmektedir - Ca2 + içeriğindeki artış nedeniyle nöronların ölümü. glutamaterjik mekanizmaların aşırı aktivasyonuna. CB1 reseptör agonistleri, glutamaterjik iletimi inhibe eder ve ayrıca, glutamat bağımlı nöronal plastisitenin bir modeli olarak kabul edilen "uzun vadeli güçlenme" fenomenini azaltır. Bu etkiler, sırasıyla verici salınımında bir azalmaya yol açan ve uyarıcı amino asitleri içeren nörotransmitter süreçlerinin düzenlenmesinde endokannabinoid sistemin temel rolünü yansıtan presinaptik CB1 reseptörlerinin aktivasyonundan kaynaklanmaktadır. Örneğin, hipokampal bölümlerde glutamat salgılayan liflerin elektrikle uyarılması, görünüşte NMDA reseptörlerinin aktivasyonuna bağlı bir süreç olan 2-AG oluşumunu arttırır.
Aynı koşullar altında, eksojen 2-AG, CB1 reseptörlerinin aktivasyonu nedeniyle "uzun süreli güçlenme" oluşumunu önler; bu, salınan 2-AG'nin glutamaterjik iletimin düzenlenmesinde negatif bir geri besleme bileşeni olarak rolünü gösterebilir. sinaps.
Glutamaterjik sinapslarda aracı salınımının inhibisyonu, CB1 reseptör agonistlerinin nöroprotektif etkisinin temeli olabilir. Anti-inflamatuar ve hipotermik etkileri de belirli bir rol oynayabilir.
3. Dopaminerjik mekanizmalarla etkileşim Daha önce, bazal gangliyonlarda ve korteksin bazı bölgelerinde yüksek yoğunlukta CB1 reseptörleri kaydedilmiştir. büyük beyin, hareket kontrolünün temel yapıları (uzayda hareket). Bu reseptör dağılımı, endokannabinoid sistem ile yükselen dopaminerjik yollar arasındaki fonksiyonel etkileşim için anatomik bir substrat görevi görür. Böylece dopamin D2 reseptörlerinin aktivasyonu, serbest davranış koşulları altında sıçanların striatumunda anandamid salınımını arttırır. Hayvan hareketliliği üzerinde çok az etkisi olan CB1 reseptör antagonisti SR 141716A, D2 reseptörü agonisti kinpironunun uygulanması üzerine meydana gelen hiperaktiviteyi önemli ölçüde arttırır. Son olarak, D2- ve CB1-reseptör agonistleri, bazal ganglionlara mikroenjekte edildiğinde zıt davranışsal etkilere neden olur. Bu veriler, anandamidin dopamin kaynaklı psikomotor aktiviteyi modüle edebileceğini göstermektedir.

4. Anandamid inaktivasyon inhibitörleri
Anandamid ve 2-AG'nin oluşumuna veya inaktivasyonuna müdahale eden maddeler, ikincisinin fizyolojik rolünün kurulmasına katkıda bulunabilir ve bazı durumlarda, endokannabinoidlerin seviyesinin düzenlenmesinin bir neden olacağı hastalıkların tedavisinde yararlı olabilir. vücudun ekzojen kannabinoid reseptör ligandlarının girişinden daha seçici reaksiyonu. Son zamanlarda, bu yönde bazı yaklaşımlar uygulanmıştır: anandamid inaktivasyonunun ana yollarının inhibitörleri - membran taşınması ve hücre içi hidrolizi - ortaya çıkmıştır.
Anandamit taşınması, AM404 bileşiği tarafından inhibe edilir. Bu madde dışarıdan verilen anandamidin etkilerini arttırır, ayrıca zayıf bir CB1 reseptör ligandının özelliklerini sergiler. Böylece AM404, doğrudan bir vazodilatör etkiye sahip olmadan anandamid kaynaklı hipotansiyonu arttırır. AM404'ün eklenmesinden sonra kanda dolaşan anandamid içeriği artar. AM404, insanlarda psikomimetik olanlara eşdeğer etkilere neden olmadan, genetik olarak hiperaktif hayvanlarda lokomotor aktivitesini normalleştirir.
Tersinir ve tersinmez etkiye sahip yağ asidi amid hidrolaz blokerleri sentezlenmiştir. Bu tür bir bileşik, anandamidin in vitro ve in vivo deneylerdeki etkilerini artıran AM374'tür. Seçiciliği, CB1 reseptörleri için nispeten yüksek afinitesi ile sınırlıdır.
5. Aritmojenik etki.

Kardiyolojideki en önemli sorunlardan biri kalbin aritmilerden korunmasıdır ve bu nedenle yeni antiaritmik ilaç arayışları alaka düzeyini kaybetmez.Bilindiği gibi kalbin elektriksel stabilitesini büyük ölçüde belirleyen otonom sinir sistemi. Anandamid, kalbin iskemi ve reperfüzyonun aritmojenik etkilerine karşı toleransını arttırır.
Anandamidin antiaritmik etkisinin mekanizmasının, B-blokerlerin kalbi üzerindeki etkisi ile karşılaştırılabileceği varsayılmaktadır. Örneğin, anandamid, kalbin elektriksel stabilitesini arttırdığı bilinen L tipi Ca2+ kanallarını inhibe edebilir. Ek olarak, araşidoniletanolamid, adenilat siklazın aktivitesini azaltır, bu da bazı araştırmacıların inandığı gibi endojen bir aritmojenik faktör olan cAMP sentezinde bir azalmaya yol açar.
Anandamidin, kalbi ve kan damarlarını innerve eden adrenerjik sinir terminallerinde bulunan presinaptik CB reseptörlerini aktive ederek, sempatik aksonlardan norepinefrin salınımında azalmaya neden olduğuna dair kanıtlar vardır. Araşidoniletanolamidin benzer bir etkisi, miyokard üzerindeki adrenerjik etkilerin sınırlandırılmasını sağlar ve buna bağlı olarak, sempatoadrenal sistemin hiperaktivasyonunun eşlik ettiği iskemi-reperfüzyonun aritmojenik etkisine karşı kalbin toleransını artırabilir.
Kannabinoid reseptör ligandlarının terapötik potansiyeli
Deneysel ve bireysel klinik çalışmalar, bazı nörodejeneratif hastalıklarda (Alzheimer hastalığı, vb.) şizofreni, bilişsel ve hafıza bozukluklarının tedavisinde anoreksijenik ilaçlar olarak kannabinoid CB1 reseptör antagonistlerinin etkinliğini ortaya koymuştur.
CB1 reseptör agonistleri, iştahı ve antiemetik aktiviteyi uyarmanın yanı sıra, nöroprotektif özellikler sergiler (CNS'de glutamat salınımının inhibisyonu nedeniyle). Multipl skleroz ve omuriliğin travmatik yaralanmaları, Tourette sendromunda tikler ve zihinsel bozukluklar, Parkinson hastalığının levodopa ile tedavisi sırasında ortaya çıkan diskinezilerde motor fonksiyon ihlallerinde (kas sertliği, titreme) etkinliklerini belirlediler. CB1 reseptör agonistleri, belirgin analjezik aktivite sergiler. Ayrıca glokom tedavisinde kullanılırlar, antitümör özelliklere sahiptirler, epilepsili hastaların çalışmasında, 10 hastadan 8'inde stabil bir iyileşme gösterdi, antibiyotik özellikleri de kaydedildi, afrodizyak özelliklere sahipler.
Ek olarak, CB1 antagonistlerinden biri olan ribonabant, obezite ve obezite, diabetes mellitus, nikotin bağımlılığı tedavisinde bir dizi klinik çalışmada kendini iyi göstermiştir.
Daha ileri araştırmaların ana yönü, CB1 reseptör agonistlerinin potansiyel terapötik etkilerinin ve bu bileşiklerin yan etkilerinin, özellikle de psikotropik özelliklerinin ayrılması gibi görünmektedir. Umut verici yaklaşımlardan biri, transmembran taşımalarının veya enzimatik hidrolizlerinin inhibisyonunun bir sonucu olarak hücresel kannabinoidlerin seviyesini artırarak dolaylı olarak endojen kanabinoid sistemini aktive eden maddelerin kullanılmasıdır (yukarıya bakınız). Terapötik etkilerin oluştuğu yapılarda endojen kanabinoidlerin daha fazla salınması durumunda, bu yaklaşımın başarısı, advers reaksiyonların ortaya çıkmasından sorumlu oluşumlara kıyasla daha büyük ölçüde serbest bırakılıp bırakılmadığına güvenilebilir.
Anti-inflamatuar ve immünosupresif etkileri olan kannabinoid CB2 reseptör agonistleri ilgi çekicidir. Kan-beyin bariyerini geçmeyen bileşikler, fonksiyonel organizasyon ve terapötik potansiyel, CNS üzerindeki etkileri nedeniyle yan etkilerin yokluğunda inflamatuar süreçlerde analjezik etkiye neden olabilir.
Tıbbi uygulamada kannabinoid reseptör ligandları içeren bazı müstahzarlar kullanılmaktadır. Bu nedenle, Amerika Birleşik Devletleri'nde, 9-tetrahidrokanabinol (THC), tümör kemoterapisi sırasında kusmayı önlemek ve durdurmak ve ayrıca vücut ağırlığında önemli bir azalma durumunda iştahı uyarmak için oral yoldan (dronabinol, syn. Marinol) reçete edilir. edinilmiş Bağışıklık Yetmezliği Sendromu. THC'nin sentetik analoğu, nabilone (syn. cesamet), Birleşik Krallık'ta bir antiemetik olarak kullanılmaktadır.
Uyuşturucu olarak kannabinoid reseptör agonistlerinin kullanımı, narkojenik potansiyelleri, kısa süreli hafıza dahil olmak üzere bilişsel işlevleri bozma yeteneği ve ayrıca en önemli etkilerle ilgili olarak nispeten hızlı tolerans gelişimi ile sınırlıdır.
Esrarın etkilerini araştırmak mucizevi bir şekilde araştırmacıları endokannabinoidlerin keşfine yönlendirdi. CB1 reseptörleri tüm omurgalılarda mevcut gibi görünüyor, bu da beynin kendi esrar benzeri bileşiklerini kullanan biyokimyasal ve fizyolojik sistemlerin 500 milyon yıldır var olduğu anlamına geliyor. Bu süre zarfında, endokannabinoidler vücutta çok sayıda, bazen çok karmaşık işlevleri yerine getirmek için adapte olmuştur. AT son yıllar sadece birkaçını anlıyoruz. Endokannabinoidler korkunun oluşumunu etkilemezler, ancak üstesinden gelmek için gereklidirler, yeme yeteneğini etkilemezler, ancak iştahı değiştirirler vb. Karmaşık motor davranış, düşünme, öğrenme ve hafıza ile ilişkili beyin yapılarındaki varlıkları, evrimi düşündürür. beynin bu gizemli aracılarına başka birçok olağanüstü yetenek bahşetmiştir.

Kaynakça:

1) Churyukanov M.V., Churyukanov V.V. (2004) Fonksiyonel
endojenlerin organizasyonu ve terapötik potansiyeli
kannabinoid sistemi. Deneysel ve klinik
Kaya farmakolojisi, 67(2): 70–78 (http://www.painstudy.ru/
matls/treat/churukan.htm)
2) Maltsev V.I., Efimtseva T.K., Belousov Yu.B., Kovalen-
V.N.'ye (ed.) (2002) Klinik ilaç denemeleri.
MORION, K., 352 s.
3).K.L. Yuriev G.G. Antonenko
"Ukrayna Tıp Dergisi" editör kadrosu, Kiev
4) Terence Makenna "Tanrıların Yemeği".

Kannabinoid reseptörleri vücudumuzda hayati bir rol oynar; aslında, hatta birkaç hayati rol. “Alıcılarımızı uyarmanın” sağlığa zararlı olduğunu iddia etmek hükümetlerin yararına olsa da, bu apaçık bir yalandır. Bu alıcıların neden bu kadar önemli olduğunu görelim.

1964'te, Kudüs İbrani Üniversitesi'nde tıbbi kimya ve doğal ürünler konusunda İsrailli bir profesör olan Rafael Macheulam tarafından yapılan bir araştırma, CBN, CBG ve diğer bileşiklere ek olarak ilk kez aktif madde THC'yi (tetrahidrokannabinol) ortaya çıkardı.

Vücut üzerindeki etkilerinin gücü, vücutta benzer bir etkiye neden olması gereken doğal bir bileşik arayışına yol açtı. Endojen (vücudumuz tarafından üretilen) bir ağrı kesici olan bileşik Anandamid kısa süre sonra izole edildi. Bu doğal olarak oluşan bileşiğin keşfi, kimyasala yanıt veren uygun bir hücre zarı reseptörünün olması gerektiği hipotezine yol açtı. Vücutta, her biri yalnızca amaçlanan kimyasal sınıfına yanıt veren farklı tipte reseptörler vardır. Östrojen, testosteron, opiyatlar ve insülinin kendi reseptör grupları vardır. Varlığı hemen hemen tüm dört ayaklı (karasal) omurgalılarda (amfibiler, sürüngenler, kuşlar ve memeliler) bulunur.

Bu sistem ne yapar?

Kannabinoid reseptörlerinin vücudumuzdaki çeşitli hayati süreçlerde yer aldığı ortaya çıktı. Sinir dokusunda, akciğerlerde, karaciğerde, bağırsaklarda, böbreklerde, lenf dokusunda ve dalakta bulunan CB1 ve CB2 reseptörleri, bağışıklık sistemimizde ve kan fonksiyonumuzda rol oynar. Kontrol ettikleri diğer süreçler arasında biliş, hafıza, kaygı, motor beceriler, duyusal, otonomik ve nöroendokrin tepkiler, glikoz metabolizması ve insülin direnci, iltihaplanma, tıkaç kontrolü, mide bulantısı, açlık ve iştah kontrolü bulunur. Bu sistem aynı zamanda daha önce endorfinlere atfedilen egzersiz keyfinden de sorumludur.

O olmadan nasıl yaşardık?

Kolonda yokluk ve kolon kanseri görülme sıklığında artış ile doğrudan bir ilişki vardır. Kannabinoidler, sağlıklı hücresel işlevleri göz ardı ederek kanseri durdurma ve kanserden ölme üzerinde doğrudan bir etkiye sahiptir.

İlaç şirketleri, bu reseptörlerin uyarılmasını iştah artışı ile ilişkilendirdi ve kannabinoid reseptörlerini bloke etmek için bir "akıllı diyet" oluşturarak bir bileşik geliştirmeye çalışıyorlar. Onların öncülü, Narcan adlı bir opioid reseptör blokeri ile önceki başarıydı. Çok yüksek dozlarda, opiyatlardan gelen nefes baskısını ve yüksek dozları bloke etti. Ne yazık ki, bu şirketlerin ürettiği ilaçların çoğu gibi, yan etkileri vardı… birçok yan etkisi.

Yan etkiler? Söyleme bile...

İlacın adı Acomplia veya Rimonabant idi. Eczacılara yanlış görünen öfori, açlık ve uyuşukluğa neden olarak THC'ye bağlanan CB1 reseptörlerini etkili bir şekilde bloke etti. İlacın etkisi beklenenin tam tersi oldu. Yan etkiler intihar, depresyon, anksiyete ve saldırganlık, uykusuzluk ve nöbetleri içeriyordu. Söylemeye gerek yok, ilaç yakında kesildi.

Daha modern araştırmaİştah artışına neden olurken, kenevirde bulunan başka bir bileşiğin de düzenleyici görevi görerek açlığı önlediğini gösterdi. Bu nedenle bazı suşlar "zhor"a yol açar ve bazıları olmaz. Diyet hapı fikrine daha basit bir yaklaşım, esrardan diğer bileşikleri çıkarmak ve bunları ilaçlara eklemektir.

En etkili ilaçların olduğuna katılıyor musunuz? Modern çağ bitkilerden mi kaynaklandı? Yan etkileri bile olumlu olduğu için esrarın suç olmaktan çıkarılması gerektiğini düşünüyor musunuz? Düşüncelerinizi sayfamızda paylaşın sosyal ağlarda veya aşağıdaki yorum bölümünde.

Esrar, kaderi zor olan bir maddedir. Bazı insanlar için, bir kurşun stuporunda donmuş bir uyuşturucu bağımlısı imajıyla, diğerleri için - gerginliği hafifletmeye yardımcı olan hoş bir rahatlama ile, diğerleri için - dayanılmaz kronik ağrıdan kurtulma umuduyla ilişkilidir. Her insan bunun etkisini yaşamıştır: Beynimiz kendi "marihuanasını" üretir, yani. adlarını kenevirden (Esrar tükürüğü) alan kimyasal bileşikler endokannabinoidler.

Son yıllarda endokannabinoidlerin incelenmesi şaşırtıcı keşiflere yol açmıştır. Örneğin, araştırmacılar beyinde 15 yıl önce kimsenin varlığından şüphelenmediği tamamen yeni bir sinyal sistemi keşfettiler. Etki mekanizmalarını anlamak, anksiyete, ağrı, mide bulantısı, obezite, beyin hasarı ve diğer birçok bozukluk için yeni tedavilerin geliştirilmesine yol açabilir.

Esrar ve onun çeşitli alter egoları (bang, haşhaş vb.) dünyanın en çok tüketilen psikoaktif ürünleri haline geldi. Farklı kültürler kenevir ve esrarı farklı şekillerde kullanmıştır. Esrarın ağrı kesici ve psikoaktif özellikleri eski Çin, Yunanistan ve Roma'da iyi bilinmesine rağmen, kenevir burada esas olarak ip ve kumaş yapımında kullanılan lifler için yetiştirildi. Aynı amaçla, yetiştirildi Antik Yunan ve antik Roma. Bununla birlikte, diğer ülkelerde, esrarın narkotik özelliklerine öncelikle değer verildi. Bu nedenle, Hindistan'da kenevir, dini törenlerin vazgeçilmez bir özelliğiydi. Orta Çağ'da, XV yüzyılda Arap ülkelerinde yaygın olarak kullanıldı. Irak'ta epilepsiyi tedavi etmek için kullanıldı ve Mısır'da sarhoş edici olarak kullanıldı. Bu sıfatla Avrupalılar, Mısır'ın Napolyon tarafından fethinden sonra kullanmaya başladılar. Köle ticareti sırasında kenevir Afrika'dan Meksika, Karayipler ve Güney Amerika'ya gitti.

Amerika Birleşik Devletleri'nde esrar nispeten yakın zamanda kullanılmıştır. 19. yüzyılın ikinci yarısında ve 20. yüzyılın başlarında migren, mide ülseri ve diğer birçok hastalığın tedavisinde kullanılan esrar müstahzarları kısıtlama olmaksızın satıldı. Meksikalı göçmenler sayesinde New Orleans ve diğer ülkelerin sakinleri narkotik özellikleriyle tanıştı. büyük şehirler caz müzisyenleri arasında özel bir popülerlik kazandığı yer. 1930'ların başında "Esrar uyuşturucusuna" karşı birkaç güçlü lobi kampanyası yürütüldü ve 1937'de ABD Kongresi, Amerikan Tabipler Birliği'nin tavsiyelerine aykırı olarak, esrar ticaretini o kadar yüksek vergilerle vergilendiren bir yasa çıkardı ki, kullanımının gerçekte olduğu ortaya çıktı. kârsız. O zamandan beri, Amerikan toplumundaki en "tartışmalı" ilaçlardan biri olarak kaldı. Esrarın yasal statüsünü değiştirmeye yönelik tüm girişimlere rağmen, esrar (eroin ve LSD ile birlikte) federal tehlikeli ve terapötik olarak yararsız maddeler listesinde görünmeye devam ediyor.

Bu arada, esrar, şüphesiz, yararlı bir terapötik etkiye sahiptir. Antikonvülsan etkisi vardır, ağrıyı giderir, kaygıyı giderir, hasarlı nöronların ölümünü önler, kusmayı bastırır ve iştahı artırır, böylece kemoterapi nedeniyle önemli kilo kaybı yaşayan kanser hastalarının durumunu iyileştirir.

Kannabinoidler ve reseptörleri

Araştırmacıların esrarın bu kadar çeşitli etkilerinin ardındaki mekanizmaları anlamaları uzun zaman aldı. 1964'te Kudüs İbrani Üniversitesi'nden Raphael Mechoulam, delta-9-tetrahidrokanabinolün (THC) esrarın ana farmakolojik etkisinden sorumlu bileşik olduğunu belirledi. Araştırmacılar, THC'yi bağlayan reseptörleri belirleme göreviyle karşı karşıya kaldılar.

Reseptörler - tüm vücut hücrelerinin (nöronlar dahil) yüzeyinde bulunan proteinler belirli molekülleri tanıyabilir, bağlayabilir ve hücrede uygun değişikliklere neden olabilir. Bazı alıcılar, iyonların içinden geçtiği su dolu gözenekler (kanallar) ile donatılmıştır. kimyasal maddeler hücrelerin içine nüfuz eder veya hücre dışına çıkar, hücrenin içindeki ve dışındaki elektrik potansiyellerinin büyüklüğünü değiştirir.

Diğer reseptör tipleri iyon kanallarından yoksundur, ancak aktivasyonu hücrelerde karmaşık sinyal biyokimyasal reaksiyon basamaklarını indükleyen ve genellikle iyon kanallarının geçirgenliğinde değişikliklere yol açan özel G proteinleri ile ilişkilidir.

1988'de St. Louis Üniversitesi'ndeki araştırmacılar, THC'nin kimyasal türevlerinden birini radyoaktif olarak etiketlediler. Sıçanlara enjekte ettiler ve kannabinoid CB1 reseptörleri adı verilen beyin moleküler yapıları ile etkileşime girdiğini buldular. (Daha sonra, beyin ve omuriliğin dışında işlev gören ve kanabinoid reseptörünün başka bir türü olan CB2 keşfedildi. bağışıklık sistemi.)

Kısa süre sonra CB1'in beyindeki en çok sayıda G proteinine bağlı reseptörden biri olduğu keşfedildi. En yüksek yoğunlukları serebral korteks, hipokampus, hipotalamus, beyincik, bazal ganglionlar, beyin sapı, omurilik ve amigdalada bulundu. CB1'in bu dağılımı, esrarın etkilerinin çeşitliliğini iyi açıklar. Bir maddenin psikoaktif etkisi, onun serebral korteks üzerindeki etkisiyle ilişkilidir. Hipokampus (hafıza izlerinin oluşumunda rol oynayan bir beyin yapısı), esrar içenlerde hafıza bozukluğundan sorumludur. Motor fonksiyonların ihlali, esrarın motor kontrol beyin merkezleri üzerindeki etkilerinin bir sonucu olarak gelişir. Beyin sapı ve omurilikte ağrının azalmasına neden olur (beyin sapı ayrıca tıkama refleksini de kontrol eder). Hipotalamus iştahın düzenlenmesinde, amigdala ise duygusal tepkilerde yer alır. Bu nedenle, esrarın etkilerinin çeşitliliği, beynin ana yapıları üzerindeki etkisiyle ilişkilidir.

Araştırmalar, kannabinoid reseptörlerinin yalnızca belirli nöron türlerinde bulunduğunu ve bunların konumlarının çok tuhaf olduğunu göstermiştir. CB1, beynin ana inhibitör nörotransmiteri olan gama-aminobütirik asidi (GABA) serbest bırakan nöronlar üzerinde yoğunlaşmıştır (GABA'nın etkisi altında, sinir hücreleri elektriksel uyarılar üretmeyi durdurur). CB1, özellikle iki nöron arasındaki temas alanı olan sinapsların yakınında yoğun bir şekilde dağılmıştır. Kannabinoid reseptörlerinin bu düzenlemesi, araştırmacıları, bunların GABA sinapsları boyunca sinir sinyallerinin iletilmesine dahil olduklarını tahmin etmeye yöneltti.

afyon dersleri

Beynin sinyal sistemi neden bitki kaynaklı bir maddeyi bağlayan bir reseptöre ihtiyaç duyar? Aynı soru 1970'lerde de ortaya çıktı. morfin ile bağlantılı olarak, haşhaştan türetilen ve beyinde afyon alıcıları tarafından bağlanan bir bileşik. İnsan beyninin kendi opioidlerini - endorfinleri ve enkefalinleri - ürettiği ve morfinin beynin kendi opioid reseptörlerini "işgal ettiği" bulundu.

Araştırmacılar, THC ve kannabinoid reseptörleri ile benzer bir şeyin olabileceğini öne sürdüler. 1992'de, THC'nin tanımlanmasından 28 yıl sonra, Mehulam, beynin CB1 reseptörlerine bağlanabilen ve esrarın etkilerini taklit edebilen bir yağ asidi ürettiğini gösterdi. Bilim adamı, tanımlanan bileşiği anandamid olarak adlandırdı (Sanskritçe "ananda" - mutluluk kelimesinden). Daha sonra, aynı özelliklere sahip başka bir lipid keşfedildi, içeriği beynin bazı bölümlerinde anandamidden bile daha yüksek olduğu ortaya çıkan 2-araşidonoil-gliserol (2-AG). Bu iki bileşik, beynin ana endojen kanabinoidleri veya endokannabinoidlerdir. Endokannabinoidlere kimyasal açıdan büyük bir benzerlik gösteren esrar, beyindeki kannabinoid reseptörlerini aktive edebilmektedir.

Geleneksel nörotransmitterler, ince akson uçlarında (presinaptik terminaller) küçük keseciklerde depolanan suda çözünür maddelerdir. Bir nöron, aksondan presinaptik terminallere bir elektrik sinyali göndererek bir dürtü oluşturduğunda, nörotransmiterler veziküllerden salınır, dar hücreler arası boşluk (sinaptik yarık) boyunca yayılır ve alıcı nöronun (postsinaptik nöron) yüzeyindeki reseptörlerle etkileşime girer. ). Endokannabinoidler ise sinaptik veziküllerde birikmeyen, ancak hücre zarının bileşenlerinden hızla sentezlenen yağlardır. Bir nörondaki kalsiyum seviyesinin artması veya belirli G-protein kenetli reseptörlerin aktivasyonu ile hücrelerin tüm bölümlerinden dışarıya salınırlar.

Olağandışı nörotransmiterler kannabinoidler, uzun yıllar bilim adamları için çözülemez bir gizem olarak kaldı: hangi işlevleri yerine getirdikleri tamamen belirsizdi. Sorunun cevabı 1990'ların başında alındı. oldukça beklenmedik bir şekilde. Bu makalenin yazarlarından biri (B. Alger) hipokampusun piramidal nöronlarını incelediğinde, olağandışı bir fenomen gözlemledi. Hücrelerin içindeki kalsiyum konsantrasyonunda kısa süreli bir artıştan sonra, diğer nöronlardan GABA şeklinde onlara gelen engelleyici sinyaller nedense zayıfladı.

Paris'teki René Descartes Üniversitesi Beyin Fizyolojisi Laboratuvarı'ndaki araştırmacılar, serebellar nöronları incelerken benzer bir fenomenle karşılaştılar. Sinir hücrelerinin bu sıra dışı davranışı, sinir sinyallerini alan nöronların bir şekilde sinyal gönderen nöronları etkilediğini düşündürdü. Ama 1990'ların başında. nörofizyologlar olgun beyindeki sinir sinyallerinin sinapslar yoluyla sadece bir yönde iletildiğini biliyorlardı: presinaptik nörondan postsinaptik olana.

Yeni beyin sinyal sistemi

Araştırmacılar, inhibisyonun depolarizasyon kaynaklı baskılanmasını inceliyorlar., DSJ. DSİ'nin meydana gelmesi için, GABA'yı serbest bırakan ve salınımını baskılayan presinaptik nörona ulaşan postsinaptik nörondan bilinmeyen bir habercinin salınması gerektiğini öne sürdüler.

Sinir sinyallerinin bu şekilde geriye dönük iletimi şimdiye kadar sadece gelişen sinir sisteminde kaydedilmiştir. Olgun nöronların etkileşiminde yer alıyorsa beyinde meydana gelen birçok süreçte önemli rol oynaması mümkündür. Örneğin geriye dönük sinyalleşme, normal sinaptik iletim yoluyla elde edilmesi sorunlu veya hatta imkansız olan sinirsel işleme biçimlerini kolaylaştırabilir. Nörofizyoloji için ne kadar önemli bir rolün retrograd sinyalin doğasının aydınlatılması olduğu açıkça ortaya çıkıyor. Ancak bilim adamları hangi maddelere aracılık etmeye çalışırsa çalışsın, hiçbiri beklentilerini karşılamadı.

2001 yılında, endokannabinoidlerden (2-AG) birinin gizemli bir haberci için tüm kriterleri karşıladığı keşfedildi. Araştırmacılar, presinaptik hücre üzerindeki kannabinoid reseptörlerini bloke eden bir bileşiğin DSZ gelişimini engellediğini ve bunun tersine CB1 reseptörlerini aktive eden bileşiklerin bu fenomeni taklit ettiğini buldular. Kısa süre sonra, kannabinoid reseptörlerinden yoksun farelerin de hiçbir zaman DSZ geliştirmediği gösterildi. Uzmanlar, GABA nöronlarının presinaptik terminallerindeki reseptörlerin, komşu postsinaptik hücrelerin zarlarından salınan kanabinoidleri tespit etmek ve daha sonra onlarla etkileşime girmek için tasarlandığı sonucuna vardı.

Kısa süre sonra DSZ'nin beyin aktivitesinin önemli bir bileşeni olduğu anlaşıldı. Geçici depresyon-inhibisyonu, uzun vadeli güçlenmeyi artırır, yani. bilgilerin hatırlanması nedeniyle sinapsların güçlendirilmesi süreci. Bilginin hatırlanması ve iletilmesi genellikle büyük nöron popülasyonlarından ziyade küçük nöron grupları tarafından sağlanır ve endokannabinoidler, küçük sinir hücresi topluluklarını etkilemek için çok uygundur. Yağda çözünen bileşikler olduklarından, su ortamında önemli bir mesafeye yayılamazlar ve etkili absorpsiyon ve yok etme mekanizmaları, aktivitelerini kısa bir süre ile sınırlar. Bu nedenle, DSZ, bireysel nöronların komşularından kısaca ayrılmalarına ve kendilerine gelen bilgileri kodlamalarına izin veren kısa vadeli yerel bir fenomendir.

Son keşifler, endokannabinoidlere nöronal maruz kalma ile davranışsal ve fizyolojik eylemleri arasındaki ilişkiye ışık tuttu. Anksiyetenin fizyolojik mekanizmalarını inceleyen araştırmacılar, genellikle kemirgenlerde, bazı uyaranlar (sinyaller) ile hayvanlarda korkuya neden olan bir faktör arasında koşullu bir refleks bağlantısı geliştirir. Böyle bir prosedür sırasında, ses genellikle kemirgen pençelerinin zayıf bir elektrik akımı ile kısa bir tahrişi ile birlikte kullanılır. Bir süre sonra, sesi duyan hayvan, elektrik çarpması beklentisiyle donar. Sese tekrar tekrar elektriksel ağrı stimülasyonu eşlik etmezse, ondan korkmayı bırakır: gelişmiş şartlı refleks kaybolur. Beyinlerinde CB1 olmayan farelerin, pençelerinde ağrı tahrişiyle dolu bir sesten korkmayı çabucak öğrendikleri, ancak CB1'i bozulmamış hayvanlardan farklı olarak, sesin ağrıyla birleşmesi sona erdiğinde kendilerini korkudan kurtaramadıkları bulundu. .

Bu tür çalışmaların sonuçları, endokannabinoidlerin geçmiş deneyimlerle ilişkili olumsuz duygu ve acıların giderilmesinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Beyinde anormal derecede düşük miktarda kanabinoid reseptörü veya yetersiz endojen kanabinoid salınımının travma sonrası stres sendromu, fobiler ve bazı kronik ağrı biçimleriyle ilişkili olması mümkündür. Bu varsayım, bazı insanların kaygıyı gidermek için esrar içmesi gerçeğiyle destekleniyor. Ek olarak, endokannabinoidlerin sentetik analoglarının, insanların acı ve tehlike ile ilişkilendirdikleri sinyaller daha sonra ortaya çıktığında hoş olmayan anıları serbest bırakmalarına yardımcı olması muhtemeldir. gerçek hayat tamamen farklı bir anlam.

Yeni terapötik yaklaşımlar

Beynin kendi "marihuanasının" fizyolojik etkilerinin henüz yeterince araştırılmamış olmasına rağmen, araştırmacılar esrarın iyileştirici özelliklerinin kullanımına dayalı yeni ilaçlar geliştirmeyi düşünüyorlar. Nabilone, dronabinal ve diğer bazı sentetik THC analogları, kemoterapinin neden olduğu mide bulantısını hafifletmek ve AIDS hastalarında iştahı iyileştirmek için halihazırda ticari olarak mevcuttur. Diğer kannabinoidler, sayısız durum için ağrı kesici sağlar. Ek olarak, CB1 antagonistlerinden biri (bu reseptörleri bloke eden ve devre dışı bırakan maddeler), obezite ve obezite tedavisinde bir dizi klinik deneyde kendini iyi göstermiştir. Bununla birlikte, bu ilaçların, aktivitesinin ayarlanması gereken beynin bölümleriyle ilgili olarak özgüllüğü yoktur. Aksine, çeşitli beyin yapılarına etki ederek baş dönmesine, uyuşukluğa, dikkat dağınıklığına ve zihinsel aktivite bozukluğuna neden olurlar.

Sorun, vücudun endojen kanabinoidlerinin rolünü artırarak çözülebilir. Aynı zamanda, seviyeleri sadece beynin ihtiyaç duyulan kısımlarında arttırılabilir. şu an beyin kannabinoid reseptörlerinin genel aktivasyonu nedeniyle yan etkilere neden olmaz. Şu anda, sinir hücrelerinden salındıktan sonra endokannabinoid anandamidin yok edilmesini önleyen ilaçlar geliştirilmektedir. Anandamid ne kadar yavaş parçalanırsa, sakinleştirici etkisi o kadar uzun olur.

Beynin bazı bölümlerinde anandamid, diğerlerinde 2-AG baskın endokannabinoiddir. Endokannabinoidlerin oluşumu için kimyasal yolların incelenmesi, bir veya başka bir bileşiği seçici olarak etkileyen ilaçların yaratılmasına yol açabilir. Endokannabinoidlerin, yalnızca nöronların tek impuls halinde değil, 5-10 deşarj dizisi halinde deşarj edilmesi durumunda üretildiği de bilinmektedir. Bu nedenle, sinir hücrelerinin dürtülerinin doğasını ve dolayısıyla endokannabinoidlerin salınımının yoğunluğunu değiştiren ilaçlar geliştirmek mümkün olacaktır. Sonuçta, epileptik nöbetlerin gelişimi ile ilişkili nöronal aşırı aktiviteyi baskılayan, ancak beynin normal elektriksel aktivitesini etkilemeyen antikonvülsan ilaçlar oluşturulmuştur.

Esrarın etkilerinin incelenmesi, araştırmacıları endokannabinoidlerin keşfine götürdü. CB1 reseptörleri tüm omurgalılarda mevcut gibi görünüyor, bu da beynin kendi esrar benzeri bileşiklerini kullanan biyokimyasal ve fizyolojik sistemlerin 500 milyon yıldır var olduğu anlamına geliyor. Bu süre zarfında, endokannabinoidler vücutta çok sayıda, bazen çok karmaşık işlevleri yerine getirmek için adapte olmuştur. Son yıllarda, bunlardan sadece birkaçı bizim için netleşti. Endocann abinoidler korku oluşumunu etkilemez, ancak üstesinden gelmek için gereklidir, yeme yeteneğini etkilemez, iştahı değiştirir vb. Karmaşık motor davranış, düşünme, öğrenme ve hafıza ile ilişkili beyin yapılarındaki varlıkları, evrimin beynin esrarengiz aracılarına birçok başka dikkate değer özellik bahşettiğini düşündürmektedir.

Makale yazarları: Roger Nycoll(Roger A. Nicoll), California Üniversitesi'nde farmakoloji profesörü ve
Bradley Cezayir(Bradley E. Alger), Maryland Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde fizyoloji ve psikiyatri profesörü, Ulusal Bilimler Akademisi üyesi ve ödülün sahibi. Heinrich Wieland, 1970'lerin sonlarından beri işbirliği yapıyor.