Глутаминовата киселина е невротрансмитер. Аминокиселинни невротрансмитери: кетоглутарат, глутамат, GABA
В мозъчната тъкан глутаматът се намира в по-високи концентрации от допамин и серотонин. Глутаматът се открива в почти 40% от синапсните терминали на мозъчните неврони, включително всички кортикални пирамидални неврони и неврони, докато основната му част не се счита за невротрансмитер. Въпреки това, глутаматът е в същото време основният медиатор, който регулира и активира процесите на възбуждане при бозайниците.
В пирамидалните неврони глутаматът първоначално се образува от глутамин от фосфатно активирания ензим глутаминаза.
По-голямата част от глутамата, освободен от невроните, се поема от глиалните клетки и се превръща в глутамин, който след това се връща в невроните, за да се превърне в глутамат.
Глутаминовата киселина регулира пластичността на синапсите, растежа и развитието на невроните, участва в процесите на запаметяване, обучение и регулиране на движенията.
Проекции от глутаматергичната система се намират в базалните ганглии и лимбичната система.
Чувствителните към глутамат рецептори са разделени на два типа: йонотропни и метаботропни.
Глутаматни рецептори
Йонотропни рецептори
- NMDA рецептори
- PCP рецептори
- AMPA рецептори
Метаботропни рецептори
- Рецептори от група I, улесняващи освобождаването на глутамат от пресинаптичните терминали и постсинаптичната NMDA невротрансмисия
- II - група рецептори, ограничаващи предаването на глутамат
- III - група рецептори, ограничаващи предаването на глутамат
Йонотропните рецептори се диференцират въз основа на тяхната чувствителност към синтетичното глутаматно производно NMDA, AMPA (алфа-амино 3-хидрокси-5-метил-4-изоксизолопропионова киселина) и каинат.
Метаботропните рецептори (G-протеин) участват в регулирането на невромодулиращия ефект на глутамата.
Един от основните глутаматни рецептори, представляващ неговия централен компонент на глутаматергичната система, се разглежда NMDA-рецептор.
Според модерно представяне, NMDA рецепторът участва в механизма на халюцинаторния ефект, провокиран от интоксикация с фенциклидин.
Дисфункция на глутаматергичната система
- Когнитивно увреждане
- Отрицателни симптоми
- Нарушение на двигателната регулация
- Психомоторна възбуда
Глутаматергичната система имаинхибиращ ефект върху допаминергичната системаи комплекс по-често активиране, ефект върху активността на серотонинергичните неврони, по-специално, действайки като възбуждащ медиатор на лимбичната кора. От своя страна допаминергичната система влияе върху активността на глутаматергичната система в стриатума и кортекса. Спомнете си, че допаминергичната система се активира от глутаматергичната система и се инхибира чрез междинни връзки на GABAergic система.
Тези невротрансмитерни системи взаимодействат помежду си чрез сложни механизми, осигуряващи оптимално функциониране на невронните мрежи на фронтално-темпорално-таламичните области на мозъка. Неизправност в глутаматергичната система, например, поради редовна употреба на канабис, нарушава взаимодействието на други невротрансмитерни системи, по-специално, проявявайки се като синдром на хиперактивност на допаминергичната система, за който е известно, че се характеризира с продуктивни психотични симптоми.
Според някои изследователи „допаминовият ендофенотип на шизофренията“ е, така да се каже, вторично способен да причини хипофункция на NMDA системата за дълго време и да влоши предаването на този медиатор. Постоянното увеличаване на активността на глутаматергичната система води до намаляване на синтеза на синаптични протеини, като по този начин намалява жизнеспособността на невроните. В този случай те не умират, а функционират като в отслабен режим.
Специфичен транспортер на неорганичен фосфор се локализира селективно в терминалите на глутаматергичните неврони.
Ролята на глутаминовата киселина в патогенезата на шизофренията стана интересна за изследователите след откриването на глутаматните антагонистични ефекти в някои лекарства (фенциклидин, кетамин) (Chen G., Weston J., 1960). Интересът към глутамата се е увеличил значително, след като е изяснена ролята на така наречените „гени за риск от шизофрения“: дисбендин и неурегулин в системата, защитаваща глутаматните рецептори.
Впоследствие при шизофрения беше открито значително отслабване на активността на глутаматергичната система във фронталния кортекс, което вероятно може да доведе до намаляване на активността на глутаматергичното предаване и нарушаване на структурата на NMDA рецепторите, разположени върху кортиколимбичните GABAergic неврони . Предполага се, че инхибиторната страна на глутамата, която регулира активността на невротрансмитерите, е отслабена и в крайна сметка е допринесла за повишено освобождаване на допамин.
Много изследователи отбелязват, че при шизофрения промените в глутаматната система засягат транспорта и метаболизма на глутамата.
Нивата на глутамат са намалени в цереброспиналната течност на пациенти с шизофрения.
Спектроскопията с магнитен резонанс разкри намалена глутаматна активност в пирамидалните неврони в префронталния кортекс. Някои промени, открити в мозъчните структури на пациенти с шизофрения, се отразяват в тромбоцитите на периферната кръв, в които се намират компоненти на глутаматната система, по-специално ензими на метаболизма на глутамат: глутамат синтетаза-подобен протеин и глутамат дехидрогеназа.
В изследването на Г.Ш. Бурбаева. et al. (2007) откриха значителна положителна корелация на протеин, подобен на глутамат синтетаза, с резултати по PANSS отрицателната симптоматична скала, особено за симптоми като лоша комуникация, притъпен афект, емоционално отдръпване и отрицателна корелация с възбуда и експресивност. Учените също откриха положителна връзка между тежестта на емоционалното отдръпване и количеството глутамат дехидрогеназа. Въз основа на резултатите от изследването се стигна до заключението, че количеството протеин, подобен на глутамат синтетазата в тромбоцитите, предсказва ефективността на антипсихотичната терапия по отношение на негативните симптоми.
В момента теорията за токсикозата е свързана с нарушена активност на рецепторите на глутаматната система.
М.Я. Серейски (1941), И.Г. Равкин (1956), С.Г. Zhislin (1965) в своята токсично-хипоксична теория за патогенезата на шизофренията придава значение на тъканната хипоксия на мозъка, недостатъчното му кръвоснабдяване, особено характерно за кататонията. В тази теория се отдава голямо значение на изследването на тъканната хипоксия, окислителните процеси в мозъчната тъкан, промените във въглехидратно-фосфорния метаболизъм и нарушенията на общия метаболизъм.
По-рано се предполагаше, че при шизофрения има патология на азотния метаболизъм и нарушение на ензимните процеси в централната нервна система. Според него соматични заболявания, инфекциозни, ендокринни заболявания, наранявания на черепа, наследствени заболявания и дори психогенни увреждания могат да доведат до развитие на токсичен процес и хипоксия.
Имайте предвид, че метаболитните процеси при шизофрения са изследвани и от местни психиатри L.I. Ландо, А.Е. Кулков и др.
Съвременната хипотеза за външната токсикоза е една от най-популярните теории за патогенезата на шизофренията. Според тази теория при условия на токсикоза се нарушава нормалният процес на предаване между невроните. Вместо обичайния процес на възбуждане се развива ситуация на "смъртоносно възбудени неврони", която не може да бъде контролирана. Включването на механизма на възбуждане в неподходящ момент или без адекватен контрол води до разрушаване на важни синапси или дори цели групи от неврони, което се проявява чрез дегенерация на нервната тъкан (Stahl S., 2001).
Смята се, че екзотоксичният процес се задейства от патологичен процес, който причинява излишна глутаматна активност. Това води до прекомерно отваряне на калциевите канали с последващо отравяне на клетката от излишък на калций и образуване на свободни радикали. Последните атакуват клетката, засягайки нейната мембрана и органели, като в крайна сметка я унищожават (Stahl S., 2001). Подтипът на глутаматния рецептор, медииращ дегенеративното екзотоксично отравяне, се счита за подтип NMDA (Н-метил-D-аспартат).
IN напоследъкамерикански университетски ученив Балтимор те предложиха нов патофизиологичен модел на шизофрения, базиран на ефекта на кетамин (анестетик, широко използван в стоматологията) и фенциклидин върху NMDA рецепторите. Фенциклидин и кетамин са антагонисти на тези рецептори. Те блокират йонните канали (някои изследователи смятат, че калциевите йони действат като вътреклетъчни вторични посредници на глутамата) и могат да причинят перцептивни промени и когнитивно увреждане, напомнящи симптоми на шизофрения.
С помощта на PET (позитронно-емисионна томография) е установено, че кетаминът увеличава регионалния обем на мозъчния кръвен поток в предния цингуларен кортекс и намалява кръвния поток в хипокампуса и малкия мозък. Изглежда, че хипоглутаматергичното състояние първоначално се развива в хипокампуса. Това инхибира предаването на възбудни импулси към предния цингуларен кортекс и темпоралния кортекс. Интересно е да се отбележи, че носителите на шизофрения рисков хаплотип, по-специално неурегулин 1, са склонни да имат малък хипокампус. Според F. Ebner et al., (2006), усложненията, които се развиват по време на бременност и раждане, също могат да допринесат за намаляване на обема на хипокампуса, което увеличава риска.
Има данни за увеличаване на броя на NMDA в мозъка на пациенти с шизофрения. Промените, открити в някои кори, включително префронталната кора, могат да показват отслабване на тяхната инервация от глутамат. Може би това отслабване е свързано както с морфологични, така и с функционални промени в тази област на мозъчната кора.
Лекарствата, които блокират калциевите канали, са ефективни срещу патологично възбуждане, но имат малък ефект върху електрическата активност на невроните.
От терапевтична гледна точка, ефективността на агонистите на глутаматния рецептор (глицин, циклосерин, D-серин) представлява интерес, особено във връзка с негативните симптоми, наблюдавани в процеса на тези лекарства (Deakin J., 2000; Tuominen H. et al., 2005; Carpenter W et al., 2005).
Наскоро бяха получени данни за коригиращия ефект на нифедипин по отношение на когнитивното увреждане, причинено от приема на халоперидол (Dzhuga N.P., 2006).
В допълнение към неврологичните увреждания, глутаматът и други екситотоксини допринасят за развитието на други симптоми. Глутаматът кара тялото да произвежда опиоиди, за да предпази мозъка от увреждане, което допринася за състоянието на „затъмнение“, което изпитват някои деца. Повишените нива на глутамат могат да изчерпят глутатиона, ключов антиоксидант, който насърчава здравословната детоксикация и предотвратява възпалението. Тъй като глутатионът намалява, ще има повишена тенденция да страдате от пропускливи черва (или синдром на раздразнените черва). Тъй като глутатионът помага за защитата на невроните от увреждане, неговото изчерпване също води до смърт нервни клетки. Излишният глутамат може
също причиняват безсъние, нощно напикаване, проблеми с фокусирането и осъществяването на зрителен контакт.
Подкрепа за намаляване на стимулите
Коприва
Инозитол хексафосфат (IP6)
РНК за цитокинов баланс във възпалените пътища
РНК под стрес
Подобрена РНК поддръжка за пътища на възпаление на ставите
Намаляването на нивата на GABA при тази „люлка“ на невротрансмитера може да причини цяла поредицасимптоми. По-специално, GABA е ключов фактор в речта (ето защо GABA често се използва за подпомагане на възстановяването на речта при внезапно преживели инсулт). В резултат на това връщането на речта често е резултат от повторно балансиране на равновесието глутамат/GABA. как става това
GABA се използва от мозъка за подпомагане на сензорната интеграция и ни помага да се настроим към звуците, които чуваме. С адекватни нива на GABA, ние сме в състояние да смекчим фоновите звуци, за да различим по-лесно началото на определен звук или дума, което е начинът, по който разпознаваме думите и участваме в произнасянето на реч. При намалени нива на GABA звуците на изговорените думи се възприемат като дълго непрекъснато изречение, което е трудно за разбиране. Винаги си представям какво чуват тези деца, докато не разберат достатъчно количество GABA. Всъщност много често се случва, когато за първи път си възвърнат речта, първите им съобщения да звучат като дълги, непрекъснати изречения. Ето защо децата ще разбират по-добре, когато родителите говорят бавно, с паузи между думите.
Намалените нива на GABA също увеличават безпокойството, което много деца, техните родители и дори практикуващите, които работят с тях, са склонни да изпитват. Справянето с аутизма е изключително стресиращо.
Ниски нива GABA могат да увеличат агресивното поведение, както и да намалят социалното поведение. Ниските нива на GABA водят до намален зрителен контакт и затруднено фокусиране на зрението ви. При някои деца ниските нива на GABA карат двете очи да се фокусират навътре към носа, докато други деца могат да получат хоризонтални или вертикални люлки на очите. Ниските нива на GABA водят до намалена функция на червата. Това може да изглежда нелогично, тъй като успокояващият невротрансмитер помага за стимулиране на чревната активност, но GABA всъщност помага на червата да се свият. В допълнение, производството на GABA може да намали времето на отпускане на долния езофагеален тонус, намалявайки гастроезофагеалния рефлукс (ГЕРБ). GABA е съществен фактор за правилната чревна подвижност.
Ето защо, наред с контрола на глутамата и за подпомагане на създаването на баланс, мнозина намират за полезно добавянето директно с GABA, както и други естествени вещества като корен от валериана, които индиректно помагат за поддържане на нивата на GABA.
Когато търсите препоръки за полезни добавки за балансиране на GABA/глутамат, моля, имайте предвид, че в някои случаи открих, че добавките могат да бъдат фино настроени само ако имате резултати от тестове. Ако все още не ги имате, моля, използвайте добавките, препоръчани за всички.
Поддържа здравословния баланс на глутамат/GABA
Аминокиселини с разклонена верига (използвайте само продукти, които съдържат левцин/илеуцин/валин, но спрете незабавно, ако урината мирише на кленов сироп)
Пикногенол
Екстракт от гроздови семена
РНК подкрепа за възпалителни пътища, успокояващи нерви
Литиев оротат (в зависимост от нивото на (микро)елементите в анализа на урината)
Сублингвално GABA/глицин
Трехалоза
Корен от валериана
Освен това, след като резултатите от теста ви се върнат, може да искате да прегледате следните допълнителни базови добавки, когато балансирате GABA и глутамат въз основа на вашите познания за мутации.
Прогестеронов крем (най-добър за случаи на ACE+/MAOA+)
Сублингвален метилкобаламин (B12) - Използвайте само след нутригеномно изследване, ако се препоръчва
Сублингвален цианокобаламин - полезен за всички, ако не е противопоказан според резултатите от изследванията
Сублингвален хидроксокобаламин - полезен за всички, освен ако не е противопоказан от резултатите от изследванията
Спрей за устна кухина Oxy B12 - полезен за всички, освен ако не е противопоказан според резултатите от изследванията
Липозомен В12
Таурин (в зависимост от нивата на АА в резултатите от теста на урината, но не и в случаите на CBS+ или SUOX+ -)
Теанин (по-добре в случаите с COMT V158M -)
Поддръжка на моноцитна РНК като допълнителни добавки, ако има атаки
18.07.2015 |
Глутамат и гама-аминомаслена киселина (GABA) са двата най-разпространени невротрансмитера в мозъка. Деветдесет процента от кортикалните неврони използват глутамат – главен възбуждащ предавател, увеличавайки вероятността от развитие на аксонален потенциал на действие върху постсинаптичен неврон, когато бъде освободен в синаптичната цепнатина.
В човешкия мозък глутаматът най-често се използва от големи пирамидални неврони в кората и по-дълбоките мозъчни структури. Също така, този предавател често се използва в модифицирани синапси, причинявайки обучение.
Гама-аминомаслената киселина (GABA), за разлика от глутамата, е основният инхибиторен невротрансмитер на мозъчната кора. Инхибиторните синапси намаляват вероятността потенциал за действие да се движи по аксона на постсинаптичния неврон.
GABA е в изобилие в интерневроните около пирамидалните клетки. Смята се, че в този случай той служи за регулиране на непрекъснатата възбудна дейност на кората.
Мозъкът не изисква постоянната активност на всички възбудни синапси, за да функционира. В този случай в мозъка биха се образували положителни бримки. обратна връзка, като се засилва с всеки цикъл. Кортексът ще бъде претоварен, както при епилептичните припадъци.
Излишъкът от глутамат е токсичен и води до феномен, наречен екситотоксичност. Голяма част от щетите от припадъците не идват директно от тях, а от прекомерното освобождаване на глутамат.
Това е подобно на експлозия на резервоар за гориво в горяща кола: експлозията причинява много повече щети от пламъка, който я е причинил. Невротрансмитерите са полезни само в строго определени количества.
Глутаматът (Glu) също е чудесен за разглеждане на това как невротрансмитерите се образуват от съществуващи молекули. Глутаминът е една от аминокиселините, които животните получават от храната.. Мозъкът от своя страна използва глутамин за предаване на възбуждащи сигнали.
Можем да усетим вкуса на глутамат в храната, както е открито от японски учени през 1907 г., когато изучават соевия сос. Вкусът на глутамата е петият основен вкус, в допълнение към четирите основни, за които имаме отделни рецептори; нарича се умами. Вкусът на глутамата помага да се определи ядливостта и свежестта на храната, характеристика, жизненоважна за ловците-събирачи от примитивния свят.
Можем да разглеждаме триклетъчната система, показана на фигурата по-долу, като линия за производство на определени количества от невротрансмитера глутамат, транспортирането им до синапса с помощта на везикуларен транспорт и освобождаването им в синаптичната цепнатина. Малката овална органела в горната част на клетката е митохондрията, която произвежда по-голямата част от АТФ на клетката.
Цялата тази система се захранва от глюкоза и кислород, дифундиращи през мембраните от капиляра вдясно. Глюкозата се използва за енергия, а също и за синтеза на невротрансмитера глутамат.
Глутаматергичното сигнализиране изисква участието на три клетки. Трите клетки работят заедно, за да медиират глутаматергичното сигнализиране. Обърнете внимание на кръвоносния капиляр, който осигурява на астроцита и невроните глюкоза и кислород.
Глюкозата също е един от междинните метаболити в синтеза на глутамат. V m – мембранен потенциал на горния неврон, който показва няколко пика, които предизвикват освобождаване на предавателя в синаптичната цепнатина, PGK – фосфоглицерат киназа.
Имайте предвид, че постсинаптичната клетка има два вида глутаматни рецептори. Метаботропните рецептори се използват, за да отговорят на клетъчните метаболитни пътища. Йонотропните рецептори активират йонни канали: натриев, калиев и калциев.
астроцитв средата на веригата също е важно за работата на цялата система. Той поема глюкоза, разгражда я и превръща ADP в ATP в своите митохондрии, изпраща глутамин в пресинаптичната клетка, където се синтезира в глутамат, и улавя излишния глутамат, дифундиращ от синаптичната цепнатина.
Последното е много важно, тъй като глутаматът, ако остане извън клетката за дълго време, е токсичен. Смята се, че глутаматната токсичност причинява тежко мозъчно повръщане. (Това разстройство се нарича още ексцитотоксичност, тъй като глутаматът е основният възбуждащ невротрансмитер на мозъка.)
Глутаматергичното сигнализиране е изключително прецизно във времето, неговият невротрансмитер може бързо да бъде отстранен от извънклетъчното пространство; също така не оставя токсични съединения в извънклетъчната среда. В същото време почти всички биохимични процеси, особено окислителните, произвеждат известно количество токсични вещества и могат да бъдат много вредни при дълги периоди на работа.
Атлас посвети първата част на историята за невротрансмитерите на младия допамин, норепинефрин и серотонин. Във втората публикация ще говорим за по-малко известни невротрансмитери, които извършват важна невидима работа: те стимулират и инхибират други невротрансмитери, помагат ни да учим и запомняме.
Ацетилхолин
Това е първият невротрансмитер, открит от учените. Той е отговорен за предаването на импулси от двигателните неврони - и следователно за всички човешки движения. В централната нервна системаневротрансмитерът поема стабилизиращи функции: той извежда мозъка от състояние на покой, когато е необходимо да се действа, и обратно, инхибира предаването на импулси, когато е необходимо да се концентрира. За това му помагат два вида рецептори - ускоряващи никотинови и инхибиращи мускаринови.Ацетилхолинът играе важна роля в ученето и формирането на паметта. Това изисква както способност за фокусиране на вниманието (и потискане на предаването на разсейващи импулси), така и способност за превключване от един обект на друг (и ускоряване на реакцията). Активната мозъчна дейност, например при подготовка за изпит или годишен доклад, води до повишаване на нивата на ацетилхолин. Ако мозъкът не е активен за дълго време, специален ензим, ацетилхолинестераза, разрушава невротрансмитера и ефектът на ацетилхолина отслабва. Идеален за учене, ацетилхолинът ще бъде лош помощник в стресови ситуации: Това е посредник на размисъл, но не и решително действие.
Излишъкът на ацетилхолин в тялото причинява спазми на всички мускули, конвулсии и спиране на дишането - това е точно ефектът, за който са предназначени някои нервни газове. Липсата на ацетилхолин води до развитие на болестта на Алцхаймер и други видове сенилна деменция. Като поддържаща терапия на пациентите се предписва лекарство, което блокира разрушаването на ацетилхолин - инхибитор на ацетилхолинестераза.
Генът CHRNA3 кодира никотиновия ацетилхолинов рецептор, който може да бъде повлиян от никотина. На първия етап веществото действа върху симпатиковата система на тялото, която е отговорна за спазъм на гладката мускулатура и свиване на кръвоносните съдове. Затова при начинаещите пушачи цигарите предизвикват по-скоро гадене и бледа кожа, отколкото наслада. Но с времето никотинът достига мозъчните клетки и активира ацетилхолиновите рецептори. Тъй като никотинът и ацетилхолинът правят това едновременно, мозъкът се опитва да коригира „двойното снабдяване“ и след известно време мозъчните неврони намаляват нормалното производство на ацетилхолин. Отсега нататък пушачът ще има нужда от никотин по всякаква причина - сутрин, за да се ободри, след среща, напротив, да се успокои, след обяд - да помисли поне малко за вечното.
Полиморфизмът на гена CHRNA3 влияе върху скоростта на формиране на никотинова зависимост и, като следствие, риска от развитие на рак на белия дроб, причинен от тютюнопушенето.
Аденозин
Всички химически реакцииизискват разход на енергия в тялото. Валутата, използвана в този процес, е молекула аденин с няколко бази на фосфорна киселина. Веднага след вашата „заплата“ ще видите „триста рубли“ на вашата карта - молекулата аденозин трифосфат с три остатъка от фосфорна киселина. Всяка транзакция струва съответно сто рубли, след първата „покупка“ в сметката ще останат само двеста рубли (аденозин дифосфат), след втория - сто рубли (аденозин монофосфат), след третия - нула рубли.Банкнота от нула рубли е аденозин. Като невротрансмитер, той е отговорен за чувството на умора и заспиването. По време на сън сметки от нула-нула рубли се дават тройки, аденозинът се трансформира в аденозинтрифосфат и ние сме готови да се върнем на работа с нова сила.
Има начин да излъжете „банковата система“: блокирайте аденозиновите рецептори и отидете на кредит. Точно това прави кофеинът – позволява ви да игнорирате умората и да продължите да работите. В същото време той не носи истинска енергия, а само ви позволява да харчите пари, сякаш все още имате триста рубли. Като всеки заем, вие трябва да платите за преразход - с по-голяма умора, изоставане на вниманието и пристрастяване. Кафето, чаят и шоколадът с кофеин обаче са най-популярните стимуланти в света.
Има четири известни типа аденозинови рецептори, които се активират и блокират от аденозин. Генът ADORA2A кодира аденозинови рецептори тип 2, които участват в активирането на противовъзпалителните процеси, формирането на имунния отговор, регулирането на болката и съня. Скоростта на реакцията на тялото към нараняване и нараняване зависи от функционирането на този рецептор.
Глутамат
Глутаминовата киселина, под формата на глутамат, е диетична аминокиселина, намираща се в животински продукти. Вкусови рецепторите възприемат глутамата като индикатор за протеинова храна - и следователно питателна и здравословна - и оставят бележка, че е вкусно и трябва да се повтори. През ХХ век японските учени разбраха принципа на възприемане на този вкус (нарекоха го „умами“ - вкусно) и с течение на времето натриевият глутамат стана популярна хранителна добавка. Благодарение на него понякога е трудно да устоим на изкушението да ядем юфка доширак. Като хранителна добавка глутаматът не засяга пряко функционирането на невроните, така че „предозирането“ му в най-лошия случай ще доведе до главоболие.Глутаматът е не само диетична аминокиселина, но и важен невротрансмитер, чиито рецептори присъстват в 40% от невроните в мозъка. Той няма свой собствен" семантично натоварване“, а само ускорява предаването на сигнала от други рецептори – допамин, норепинефрин, серотонин и др. Тази функция позволява на глутамата да образува синаптична пластичност - способността на синапсите да регулират своята активност в зависимост от реакцията на постсинаптичните рецептори. Този механизъм е в основата на процеса на учене и памет.
Намалената глутаматна активност води до летаргия и апатия. Излишъкът води до „пренапрежение“ на нервните клетки и дори до тяхната смърт, сякаш електрическата мрежа е получила по-голямо натоварване, отколкото може да издържи. „Прегаряне“ на невроните – ексцитотоксичност – се наблюдава след пристъпи на епилепсия и при невродегенеративни заболявания.
Две групи гени кодират глутаматни транспортни протеини. Гените от групата EAAT са отговорни за натрий-зависимите протеини – същите, които участват в процеса на паметта. Мутациите в гените от тази група увеличават риска от инсулт, болестта на Алцхаймер, болестта на Хънтингтън и амиотрофичната латерална склероза. Мутациите в гените на везикуларните транспортни протеини от групата VGLUT са свързани с риска от шизофрения.
Гама-аминомаслена киселина
Всеки ин има свой собствен ян, а глутаматът има своя вечен враг, с който въпреки това е неразривно свързан. Става въпрос заза основния инхибиторен невротрансмитер - гама-аминомаслена киселина (GABA или GABA). Подобно на глутамата, GABA не добавя нови цветове към палитрата на мозъчната активност, а само регулира дейността на други неврони. Подобно на глутамата, GABA покрива около 40% от мозъчните неврони със своята мрежа от рецептори. И глутаматът, и GABA се синтезират от глутаминова киселина и по същество са разширения един на друг.За да се опише ефектът на GABA, поговорката „ако вървите по-бавно, ще стигнете по-далеч“ е идеална: инхибиторният ефект на медиатора ви позволява да се концентрирате по-добре. GABA намалява активността на голямо разнообразие от неврони, включително тези, свързани с чувство на страх или безпокойство и тези, които отвличат вниманието от основната задача. Високите концентрации на GABA насърчават спокойствието и самообладанието. Намаляването на концентрацията на GABA и дисбалансът във вечната резистентност с глутамат води до разстройство с дефицит на вниманието (ADHD). Ходенето, йогата и медитацията са добри за повишаване на нивата на GABA; повечето стимуланти са добри за тяхното намаляване.
Гама-аминомаслената киселина има два вида рецептори – бързодействащите GABA-A и по-бавнодействащите GABA-B. Генът GABRG2 кодира рецепторния протеин GABA-A, който рязко намалява скоростта на предаване на импулси в мозъка. Мутациите в гена са свързани с епилепсия и фебрилни гърчове, които могат да се появят при висока температура.
Ако допаминът, серотонинът и норепинефринът са холивудски актьори в голямата неврална филмова индустрия, то героите от втората част на историята за невротрансмитерите по-скоро работят зад кулисите. Но без техния невидим принос страхотното кино би било съвсем различно.
В следващата част
Шестата (и последна) статия от поредицата за невротрансмитерите ще бъде посветена на глутамат. Това вещество ни е по-познато като подобрител на вкуса в храните, но играе важна роля в нервната ни система. Глутаматът е най-често срещаният възбуждащ невротрансмитер в нервната система на бозайниците като цяло и на хората в частност.
Молекули и връзки
Глутамат (глутаминова киселина)е една от 20-те основни аминокиселини. Освен че участва в протеиновия синтез, той може да действа като невротрансмитер - вещество, което предава сигнал от една нервна клетка към друга в синаптичната цепнатина. Трябва да се има предвид, че глутаматът, който се намира в храната, не прониква през кръвно-мозъчната бариера, тоест няма пряк ефект върху мозъка. Глутаматът се образува в клетките на нашето тяло от α-кетоглутарат чрез трансаминиране. Аминогрупа се прехвърля от аланин или аспартат, замествайки кетонния радикал на α-кетоглутарат (Фигура 1). В резултат на това получаваме глутамат и пируват или оксалооцетна киселина (в зависимост от донора на аминогрупата). Последните две вещества участват в много важни процеси: оксалооцетната киселина например е един от метаболитите в великия и ужасен цикъл на Кребс. Разрушаването на глутамата става с помощта на ензима глутамат дехидрогеназа, като по време на реакцията се образуват вече познатите α-кетоглутарат и амоняк.
Фигура 1. Синтез на глутамат.Глутаматът се образува от α-кетоглутарат чрез заместване на кето групата с аминогрупа. При провеждане на реакцията в клетките се изразходва никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADP). Фигура от lecturer.ukdw.ac.id.
Глутаматът, подобно на повечето други невротрансмитери, има два вида рецептори - йонотропен(които отварят мембранна пора за йони в отговор на прикрепване на лиганд) и метаботропен(които, когато са прикрепени към лиганд, причиняват метаболитни промени в клетката). Групата на йонотропните рецептори е разделена на три семейства: NMDA рецептори, AMPA рецептори и рецептори на каинова киселина. NMDA рецепторинаречени така, защото техният селективен агонист, вещество, което селективно стимулира тези рецептори, е N-метил-D-аспартат (NMDA). В случай AMPA рецепторитакъв агонист ще бъде а-аминометилизоксазолпропионова киселина и каинатни рецепториселективно стимулирани от каинова киселина. Това вещество се намира в червените водорасли и се използва в невронаучните изследвания за моделиране на епилепсия и болестта на Алцхаймер. Напоследък йонотропните рецептори също бяха допълнени с δ рецептори: Разположени са върху клетките на Пуркиние в малкия мозък на бозайниците. Стимулирането на „класическите“ - NMDA-, AMPA- и каинатните рецептори води до факта, че калият започва да напуска клетката, а калцият и натрият влизат в клетката. По време на тези процеси в неврона възниква възбуждане и се задейства потенциал за действие. МетаботропенСъщите рецептори са свързани с G-протеинова система и участват в процесите на невропластичност. Невропластичността се отнася до способността на нервните клетки да образуват нови връзки помежду си или да ги разрушават. Също така в концепцията за невропластичност е включена способността на синапсите да променят количеството освободен невротрансмитер в зависимост от това какви поведенчески действия и умствени процеси се случват в в моментаи с каква честота.
Глутаматната система е неспецифична: почти целият мозък „работи“ върху глутаминова киселина. Други невротрансмитерни системи, описани в предишни статии, имаха повече или по-малко тясна специфичност - например допаминът повлия на нашите движения и мотивация. В случая с глутамата това не се случва - влиянието му върху процесите в мозъка е твърде широко и безразборно. Трудно е да се открои друга конкретна функция освен вълнуващо. Поради тази причина трябва да говорим за глутаматната система като сбор от голям брой връзки в мозъка. Такава колекция се нарича конектом. Човешкият мозък съдържа огромно количествоневрони, които образуват още повече връзки помежду си. Компилирането на човешки конектом е задача, която науката не може да изпълни днес. Въпреки това, той вече е описан от конектома на червея Caenorhabditis elegans(фиг. 2). Феновете на идеята за конектоми твърдят, че човешките конектоми записват нашата идентичност: нашата личност и памет. Според тях нашето „Аз“ е скрито в съвкупността от всички връзки. Освен това „комуникационните специалисти“ вярват, че след като опишем всички невронни връзки, ще можем да разберем причината за много психични и неврологични разстройства и следователно ще можем успешно да ги лекуваме.
Фигура 2. Конектом на нематода Caenorhabditis elegans Всеки неврон на червея има свое собствено име и всички връзки между невроните са взети предвид и нанесени на диаграмата. В резултат на това схемата се оказва по-объркваща от картата на токийското метро. Снимка от connectomethebook.com.
Струва ми се, че тази идея е обещаваща. В опростена форма връзките между невроните могат да бъдат представени под формата на жици, сложни кабели, свързващи един неврон с друг. Ако тези връзки са повредени - сигналът е изкривен, проводниците са скъсани - може да настъпи нарушение на координираното функциониране на мозъка. Такива заболявания, които се появяват, когато има повреда в невронните комуникационни канали, се наричат конектопатии. Терминът е нов, но под него се крият вече известни на учените патологични процеси. Ако искате да научите повече за конектомите, препоръчвам да прочетете книгата на Sebastian Seung " Connectome. Как мозъкът ни прави това, което сме» .
Претоварване на мрежата
Фигура 3. Структура на мемантин.Мемантинът е производно на въглеводорода адамантан (да не се бърка с адамантин). Чертеж от Wikipedia.
В нормално функциониращ мозък сигналите от невроните се разпределят равномерно във всички останали клетки. Невротрансмитерите се освобождават в необходимо количество, и няма увредени клетки. Въпреки това, след инсулт (остра лезия) или по време на деменция (дългосрочен процес), глутаматът започва да се освобождава от невроните в околното пространство. Той стимулира NMDA рецепторите на други неврони и калцият се влива в тези неврони. Притокът на калций задейства редица патологични механизми, което в крайна сметка води до смъртта на неврона. Процесът на увреждане на клетките поради освобождаването на големи количества ендогенен токсин (в в този случай- глутамат) се нарича екситотоксичност.
Фигура 4. Ефект на мемантин при деменция на Алцхаймер.Мемантинът намалява интензитета на възбуждащите сигнали, които идват от кортикалните неврони към ядрото на Meynert. Ацетилхолиновите неврони, които изграждат тази структура, регулират вниманието и редица други когнитивни функции. Намаляването на прекомерното активиране на ядрото на Meynert води до намаляване на симптомите на деменция. Черпейки от.
За да се предотврати развитието на екситотоксичност или да се намали влиянието й върху хода на заболяването, е възможно да се предпише мемантин. Мемантинът е много атрактивна молекула антагонист на NMDA рецептор (фиг. 3). Най-често това лекарство се предписва за съдова деменция и деменция, дължаща се на болестта на Алцхаймер. Обикновено NMDA рецепторите се блокират от магнезиеви йони, но когато се стимулират от глутамат, тези йони се освобождават от рецептора и калцият започва да навлиза в клетката. Мемантинът блокира рецептора и предотвратява преминаването на калциеви йони в неврона - лекарството упражнява своя невропротективен ефект чрез намаляване на общия електрически "шум" в клетъчните сигнали. При деменция на Алцхаймер, в допълнение към проблемите, медиирани от глутамат, нивото на ацетилхолин, невротрансмитер, участващ в процеси като памет, учене и внимание, намалява. Поради тази особеност на болестта на Алцхаймер, психиатрите и невролозите използват инхибитори на ацетилхолинестеразата, ензим, който разгражда ацетилхолина в синаптичната цепнатина. Използването на тази група лекарства повишава съдържанието на ацетилхолин в мозъка и нормализира състоянието на пациента. Експертите препоръчват едновременното приложение на мемантин и ацетилхолинестеразни инхибитори за по-ефективна борба с деменцията при болестта на Алцхаймер. Когато тези лекарства се използват заедно, два механизма на развитие на заболяването възникват едновременно (фиг. 4).
Деменцията е дългосрочно мозъчно разстройство, при което смъртта на невроните настъпва бавно. А има заболявания, които водят до бързо и мащабно увреждане на нервната тъкан. Екситотоксичността е важен компонент на увреждането на нервните клетки при инсулт. Поради тази причина в случаите на мозъчно-съдови инциденти употребата на мемантин може да е оправдана, но изследванията по тази тема тепърва започват. В момента има работа върху мишки, която показва, че прилагането на мемантин в доза от 0,2 mg/kg на ден намалява обема на увреждане на мозъка и подобрява прогнозата на инсулт. може би, по-нататъшна работаИзследванията по тази тема ще помогнат за подобряване на лечението на инсулти при хора.
Гласове в главата ми
Най-честите халюцинации при пациенти с шизофрения са слухови: пациентът чува "гласове" в главата си. Гласът може да се кара и да коментира какво се случва наоколо, включително действията на пациента. Една от моите пациентки имаше „гласове“, четещи табели на магазини на улицата, по която вървеше; друг чу глас да казва: „Вземи си пенсията и да отидем на кафене.“ В момента има теория, която обяснява появата на такива гласове. Нека си представим, че пациентът върви по улицата. Той вижда знак и мозъкът автоматично го „прочита“. При повишена активност в темпоралния лоб, който е отговорен за слуховото възприятие, пациентът изпитва слухови усещания. Те биха могли да бъдат потиснати поради нормалното функциониране на области от фронталния кортекс, но това не се случва поради намаляване на тяхната активност (фиг. 5). Прекомерната активност в слуховата кора може да бъде причинена от хиперфункция на глутаматната (възбудна) система или дефект в GABAergic структури, отговорни за нормалното инхибиране в човешкия мозък. Най-вероятно недостатъчната активност на фронталния лоб в случай на шизофрения също е свързана с дисбаланс на невротрансмитерите. Непоследователността в действията води до факта, че човек започва да чува „гласове“, които ясно се отнасят до околната среда или предават неговите мисли. Много често ние „изговаряме” мислите си в главите си, което също може да бъде източник на „гласове” в мозъка на човек с шизофрения.
Фигура 5. Поява на слухови халюцинации в мозъка на пациент с шизофрения.Първичното усещане за автоматично „четене“ на знаци или наличие на мисли, разположено в темпоралния кортекс (1), не се потиска от фронталния кортекс (2). Париеталната кора (3) улавя възникващия модел на активност в мозъка и измества фокуса на дейността към нея. В резултат на това човек започва да чува „глас“. Черпейки от.
Това приключва нашето пътуване в света на невротрансмитерите. Срещнахме мотивиращия допамин, успокояващата γ-аминомаслена киселина и още четирима герои на нашия мозък. Интересувайте се от мозъка си - защото, както се казва в заглавието на книгата на Дик Суаб,... Невротокс. Рез. 24 , 358–369;